【文章內(nèi)容簡介】 不但包括了癥狀，而且還包含了消除病因。 消除疾病的癥狀是 “ 治標 ” ，消除病根 ? 是 “ 治本 ” 。 1 對癥下藥 ?有時單純消除癥狀是危險的。 癥狀是機體受損害的反映，對分析病因具有積極的意義；癥狀也是人體對疾病的保護性反應。對于原因不明的癥狀，單純地鎮(zhèn)痛、提神、退熱、鎮(zhèn)咳、止吐、止瀉等做法可能會造成延誤診斷、加重病情的后果。 ?當癥狀嚴重至危害生命時， 治標顯得比治本更迫切了。 ?急則治其標，緩則治其本 。 條件允許時最好采用標本兼顧的措施。 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 68 ? 同一種藥物在不同劑量下可能有不同的效果 。 ? 例如， 砒霜 是著名的毒藥，很少的劑量可使人中毒，甚至死亡。但如果控制更少的用量，則可用來治病，近年研究發(fā)現(xiàn)，一定劑量下的砒霜可治療白血病和其他一些癌癥。 2 用藥劑量的學問 ?物質(zhì)濃度的不同也可能有不同的效果。 ?例如， 酒精 具有殺菌作用。濃度為 75％左右的酒精殺菌效果最好，而純的酒精不但無殺菌作用，反而對細菌還有保護作用。在用藥過程中，要考慮藥品濃度的影響，尤其是在消毒、注射和輸液等方面。 ?體重可以影響藥物的效果。 2022/2/2 70 ? 目前可供選擇的藥物種類繁多，并且有不同的劑型，使用時 必須充分了解各種藥物的適應癥、不良反應和用藥禁忌，根據(jù)病人實際情況， 挑選安全、有效、經(jīng)濟的藥物。 ? 藥物的 針對性 越強，治療效果越好，用量可以降低，副作用也減少。 3 合理選藥 ?選擇藥物時應該把 毒副作用 降到最小。要優(yōu)先考慮副作用小的藥物。 ?藥物的 合理聯(lián)用 可以提高治療效果，減少不良反應的發(fā)生。 2022/2/2 72 ? 阿司匹林是第一個人工合成 的化學藥品。 ? 經(jīng) 100年的臨床應用證實，阿司匹林至今還是非常有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、風濕及類風濕痛的多種疾患，目前在世界藥物市場上年需要量超過 10萬噸。 ? 對阿司匹林的 藥理作用機理及拓展療效研究 工作至今仍是化學藥物的一個研究熱點。早期的拓展研究工作主要是著眼于降低阿司匹林的不良副作用和提高療效上，如以水楊酸作先導化 4 化學藥物中的常青樹 ——阿司匹林 ?合物或根據(jù)前藥原理，對其化學結構進行改造或衍生化。為了減少阿司匹林在大劑量服用時對胃粘膜的刺激作用，而將其制成鹽、或酰胺類化合物。 ?近年來研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林 是花生四烯酸環(huán)氧酶的不可逆抑制劑。還 能抑制血小板的合成，具有強效的抗血小板中血栓素 TXA2凝聚作用，可用于預防和治療心血管系統(tǒng)的疾?。粚Y腸癌也有預防作用。 2022/2/2 74 ? 1956年，聯(lián)邦德國格侖南蘇藥廠開始出售一種名為 “ 反應停 ” （ 酞胺哌啶酮）的藥物， 用于治療妊娠嘔吐反應，并有鎮(zhèn)靜、安眠作用 。并在歐洲各國、澳大利亞、加拿大、日本、拉美和非洲等共 17個國家采用近 100多個商品名相繼投放市場。 ? 但在該藥上市的 1956年到 1961年，世界各地發(fā)現(xiàn)許多新生嬰兒發(fā)生畸形。畸形兒沒有臂和腿，手和腳直接連在身體上，外形就像一只海豹，因而稱為 海豹肢畸形 。同時他們的心臟和胃腸道也可能畸形。這些嬰兒大多夭折，存活下來的則智力 ? 正常，但無生活自理能力。 5 醫(yī)學史上的悲劇 ——“反應停 ” 事件 ?1962年開始，各國陸續(xù)下令禁售 “ 反應停 ” 。在禁售 “ 反應停 ” 9個月后，海豹肢畸胎的流行病才停止下來。至此，全世界已誕生了 15000多例海豹肢畸胎， 僅聯(lián)邦德國就占了一半以上。 ?人們從慘痛教訓中真正認識到對藥物全面的 安全性評價 工作的重要性 ?后來的研究表明，當時出售的 “ 反應停 ” 是一對旋光異構體的混合物 。其中（ R)異構體具有鎮(zhèn)靜、止吐的作用，而（ S） 異構體卻有很強的致畸作用。 2022/2/2 ? 1998年最轟動世界的上市藥物恐怕非 “ 偉哥 ”莫屬了。 ? “ 偉哥 ” 實為美國輝瑞公司開發(fā)生產(chǎn)的用于 治療男性勃起功能障礙（ ED）的 藥物枸櫞酸西地那非（或稱檸檬酸西地那非，檸檬酸昔多芬），“ Viagra”是它的商品名，香港媒體給它起了一個傳神的譯音 “ 偉哥 ” 。 ? “ 偉哥 ” 在治療勃起功能障礙（ ED，俗稱陽痿）方面是一個重大突破。 它是第一個治療 ED的口服藥，適用于多種原因引起的 ED，約有 60～ 70％患者有效。 6 “偉哥 ” 的功與效 ?“偉哥 ” 對正常人無增強作用，若使用不當，反而會造成長時間勃起而傷害身體。 ?并不是任何人都可以服用 “ 偉哥 ” ，尤其是心腦血管病人和年紀較大的人 。據(jù) FDA報道，美國 1998年 3～ 11月期間，與服用 “ 偉哥 ”有關的人共計有 130名男性患者死亡，而此期間醫(yī)生共開出了 6百萬張?zhí)幏?5000萬片“ 偉哥 ” 。在這 130名死亡者中，死于心腦血管意外的占了大多數(shù)，且年齡多超過 60歲，其中一些與服藥量過大有關。 2022/2/2 ? 2022年 10月 19日美國 FDA的一個顧問委員會發(fā)出緊急建議，要求把 苯丙醇胺 PPA列為不安全類藥物 ， 11月 6日又發(fā)布了停用含有 PPA成分的感冒藥的通知，我國于 11月 16日發(fā)出緊急通知，要求立即停止服用所有含有 PPA感冒藥。 ? 苯丙醇胺 PPA，又名去甲麻黃素， 是一種人工合成的物質(zhì)，為擬交感神經(jīng)藥，即 a腎上腺素受體激動劑，用于緩解鼻充血（鼻塞），打噴嚏，咳嗽癥狀。 ? 凡是藥就有毒性。雖然 PPA有使用禁忌和偶有副作用，但是正確使用是不會產(chǎn)生不良問題的。于是 PPA 成為了廣泛使用的一種感冒藥成分，它還是美國批準的唯一的非處方類減肥藥。 7 世紀之交的感冒藥風波 ?但是，各國對藥品不良反應的監(jiān)測結果顯示， PPA還可能有更嚴重的副作用。根據(jù)我國國家藥品不良反應監(jiān)測中心提供的統(tǒng)計資料顯示，服用含苯丙醇胺的藥品制劑， 易發(fā)生心律失常、高血壓、過敏、急性腎衰、失眠等不 良反應癥狀。而美國耶魯大學醫(yī)學研究院的研究還發(fā)現(xiàn) PPA有增加出血性中風危險的副作用。 ?據(jù)美國 FDA估計，讓含 PPA的藥品撤出市場，每年將能防止 200～ 500名 18～ 49歲的人士中風。 2022/2/2 80 八 耐藥性問題的研究 ? 長期使用某種抗生素治療細菌感染疾病時，抗生素的用量隨使用該藥物的時間而不斷增加，才有相同的治療效果。這并不是藥物質(zhì)量下降造成的，而是細菌或寄生蟲對該藥的敏感性降低了，需要更高濃度的抗生素才能有效地殺滅或抑制它的生長與繁殖。這些細菌就稱為 耐藥性菌株。 ? 20世紀 50年代，人們發(fā)現(xiàn)了對青霉素有耐受性的金黃色葡萄球菌以后，世界各地發(fā)現(xiàn)的耐藥菌株逐年增加。 1 嚴峻的耐藥性問題 ?以金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、結核桿菌等病原菌的耐藥性尤為突出。 ?現(xiàn)在結核桿菌的耐藥性 令許多國家結核病又出現(xiàn)上升趨勢，已成為世界頭號傳染病殺手。 ?同樣 ，肺炎鏈球菌或肺炎葡萄球菌 的抗藥性使得肺炎變得越來越難治療。肺炎鏈球菌能引起肺炎、中耳炎、敗血癥、胸膜炎、腦膜炎等多種疾病。 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 82 ? 細菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性的方式有兩種， 一是以適應方式，二是以基因突變的方式， 后者是關鍵的。 ? 當某種抗生素攻擊一群細菌時， 如果藥量不足 ，對該藥高度敏感的細菌就會先死掉，剩下來的是稍具抗藥性的細菌（抗藥性的差異可以來自變異）。 ? 這些幸存者， 產(chǎn)生了結構、生理、生化的改變，抗藥性會有所增強 ， 這是生物體的適應性反應，以對抗抗生素的影響。 2 耐藥性的產(chǎn)生 ?當它們繁殖了下一代后， 由于變異，子代的抗藥性會有不同 ，有些抗藥性增強，有些減弱，更多的是不變。在抗生素濃度不足的情況下，發(fā)生同樣的結果：抗藥性差的被殺死而 抗藥性最強的個體幸存 。 ?通過一代代的繁殖與死亡 ，幸存者的抗藥性將越來越大。最后，在抗生素的 “ 調(diào)教 ” 下，細菌通過死的代價，闖出了一條生路來， 定向進化出了具有極強抗藥性的菌株 。 2022/2/2 84 ? 刺探抗藥性的秘密：目前發(fā)現(xiàn)細菌有以下五種耐藥機制 ——藥物作用靶位的改變；細菌產(chǎn)生破壞抗菌藥物結構的酶；影響抗生素滲入細菌；細菌主動泵出抗生素，減少細菌內(nèi)藥物的濃度；細菌對抗生素的殺菌效應產(chǎn)生耐受性。 3 制服耐藥性 ?制服耐藥性 ：目前已經(jīng)有不少措施在應用，有些在研究當中，如遵循用藥原則、重新評估老藥和以前被篩選淘汰的化合物，尋找新的作用靶位和新穎化學結構的藥物和基因治療等。 ?具體措施： 酶抑制劑；你變我也變；堵漏術；基因戰(zhàn)法。 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 86 9 新藥的分類和開發(fā)過程 ? 原始創(chuàng)新藥物及制劑： 這是屬于新發(fā)現(xiàn)的藥物，在現(xiàn)行藥證管理上稱為 一類新藥 。 ? 仿制藥及制劑： 指在國外已批準上市銷售，而國內(nèi)尚未開發(fā)使用的藥物。在國家原藥證管理條例中，對國外批準上市但尚未被任何國家收進藥典者列為 二類新藥 。已被某一國家收進藥典者列為 四類新藥 。 1 化學新藥的分類 ?復方制劑： 由超過一種以上的藥物制成的混合制劑藥物列為 三類新藥。 ?增加治療適應癥藥物及制劑： 對已上市使用的藥物，因發(fā)現(xiàn)該種藥物具有新的治療用途（指該藥物申報時及說明書中未提及的治療適應癥），拓展開發(fā)應用的藥物，列為 五類新藥 。 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 88 ? 在化學藥物的開發(fā)研究過程中，對經(jīng)藥理篩選具有藥物功能且確證化學結構的化合物（可由天然產(chǎn)物分離提取或用化學合成方法制備），在按藥物生產(chǎn)的衛(wèi)生條件精制純化后，作為臨床前藥學和藥理研究的藥物樣品，這種未經(jīng)深加工劑型化的藥物稱為 原料藥 。 2 原料藥和制劑 ?原料藥在經(jīng)過一系列的臨床前動物試驗，確認其治療效果之后，需要藥制專業(yè)研制單位經(jīng)過藥制學研究，制造成為不同的劑型。 經(jīng)藥劑學加工后制成的這些藥劑稱為 制劑 。 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 90 3 新藥的開發(fā)研究過程 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 91 ? 新藥研究的內(nèi)容， 包括 工藝路線 （合成、提取分離、制劑加工）、 質(zhì)量標準 、 臨床前藥理 及 臨床研究 等。 ? 新藥研究單位在研制 新藥工藝 的同時，必須對該種藥物的物理、化學性能，純度及檢驗方法，藥理、毒理、動物藥代動力學，臨床藥理，處方，劑量、劑型、生物利用、穩(wěn)定性等進行系統(tǒng)的研究，并提出藥品質(zhì)量標準 ? 草案和臨床研究方案 4 新藥的研究內(nèi)容 ?經(jīng)主管部門審評批準后，便可進入 臨床研究。 臨床研究分 臨床試驗 和 臨床驗證兩個階段。臨床試驗一般分三期進行，臨床驗證可不分期。 ?經(jīng)臨床研究確證療效的藥物，需由國家藥證主管部門發(fā)給 “ 新藥證書 ” 及批準文號后才可生產(chǎn)上市。 2022/2/2 93 ? 在新藥開發(fā)中，困難的問題是發(fā)掘有價值的先導化合物 ——即 含有藥理作用的結構，經(jīng)一定的化學改造或修飾之后具有藥學應用價值的化合物 。 ? 在多種尋求先導化合物的途徑中， 隨機篩選各種來源的化學實體，或 “ 一藥多篩 ” 的方法，曾是獲得先導化合物的最大來源。 5 隨機篩選法 ?它的 優(yōu)點 是可以得到新結構類型或新作用特點的先導化合物， 缺點 是帶有一定的盲目性。 ?對于隨機篩選，最重要的環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇。藥理模型選擇得當可避免漏選，也不致出現(xiàn)假陽性結果。 2022/2/2 95 ? 從動植物和微生物 體內(nèi) ，分離鑒定出具有生物活性的物質(zhì)，仍然是發(fā)現(xiàn)先導物的重要手段。 ? 我國擁有十分豐富的 中草藥資源和中醫(yī)藥遺產(chǎn)， 是發(fā)現(xiàn)先導物的寶庫；民間治療疾病的 偏方驗方 ，也是由天然物質(zhì)獲取先導物的來源。 6 從動植物和微生物資源中 發(fā)現(xiàn)有價值的先導藥 ?動物、微生物和人體 內(nèi)源性物質(zhì) ，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、前列腺素、多肽等微量活性成分的化學和生物學作用的研究，也提供了許多研制新藥的先導化合物。 ?微生物資源的 合理開發(fā)，也是獲得新藥和先導化合物的主要來源。 2022/2/2 97 ? 對已知藥物進行結構改造是研究和開發(fā)新藥的重要途徑。經(jīng)過結構優(yōu)化，從而得到生理活性高、毒副作用小、容易服用，化學穩(wěn)定和方便易得的化合物。 ? 進行結構改造的方法一般有三種： 剖裂和拼合；局部修飾；電子等排。 7 對已知藥物進行結構改造 2022/2/2 第一章 醫(yī)藥化學品與人類健康 98 ? 近年來，隨著組合化學，計算機技術輔助藥物設計等新型技術的發(fā)展， 意外發(fā)現(xiàn)藥效良好的化合物，是獲得新藥的最大來源， 即使是現(xiàn)在，各種學科迅猛發(fā)展，新藥設