【文章內(nèi)容簡介】 癌性多環(huán)芳烴 、 芳香胺類 、 亞硝胺及黃曲霉毒素等 。 促癌物又稱為腫瘤促進(jìn)劑 (tumor promoting agent)。 促癌物單獨(dú)作用于機(jī)體內(nèi)無致癌作 用 ， 但能促進(jìn)其他致癌物誘發(fā)腫瘤形成 。 常見的促癌物有： 巴豆油 (佛波醇二酯 )、糖精及苯巴比妥等。 根據(jù)化學(xué)致癌物 與人類腫瘤的關(guān)系 又可分為 肯定致癌物 (defined carcinogen) 經(jīng) 流行病學(xué) 調(diào)查確定且 臨床和科研證實(shí) 對人和動物有致 癌作用，其致癌作用具有 劑量反應(yīng)關(guān)系 。 可疑致癌物 (suspected carcinogen) 缺乏 流行 病學(xué) 致癌證據(jù)，具有 體外轉(zhuǎn)化能力 ，且接觸 時間與發(fā)癌率相關(guān)， 動物致癌實(shí)驗(yàn)陽性 ，但 結(jié)果不恒定。 潛在致癌物 (potential carcinogen) 一般在 動 物實(shí)驗(yàn) 中可獲某些陽性結(jié)果，但在人群中尚 無資料證明對人具有致癌性。 二、化學(xué)致癌物的代謝活化 前 (間接 )致癌物 (precarcinogen) （ 不活潑） 體內(nèi)代謝 近致癌物 (proximate carcinogen) （ 活潑 、 壽命短 ） 轉(zhuǎn)變成帶 正電荷親電子 終致癌物 (ultimate carcinogen) 終致癌物與 DNA、 RNA、 蛋白質(zhì)等生物大分子共價結(jié)合而導(dǎo)致它們的損傷 ， 從而引起細(xì)胞癌變 。 在間接致癌物的代謝活化過程中涉及到一系列的酶類 。 其中 最重要的活化酶 是 混合功能氧化物 系統(tǒng) 。 這類酶系統(tǒng)包括 細(xì)胞色素 P450 細(xì)胞色素 P448 細(xì)胞色素 P450是一個超基因家族 ， 哺乳動物細(xì)胞色素 P450超基因家族至少可分成 10個家族 ，包含有 100多個基因 。 細(xì)胞色素 P450是 外源性化學(xué)物質(zhì)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化 最主要 的代謝酶 。 細(xì)胞色素 P450主要存在于內(nèi)分泌組織 、 平滑肌組織 、 肝 、 腎 、 肺 、 腦及脂肪組織中的 滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 上 ， 在 線粒體 中也可檢測出一些細(xì)胞色素P450的活性 。 細(xì)胞色素 P450通過對致癌物的環(huán)氧化 、 羥化 、脫烷基化 、 氧化 、 還原 、 結(jié)合以及水解 ， 從而使致癌物活化 或 代謝成水解產(chǎn)物 排出體外 ， 因此該酶系統(tǒng)對化學(xué)致癌物的代謝具有 兩重性 。 目前認(rèn)為 細(xì)胞色素 P450基因 的 多態(tài)性 是腫瘤易感性的一個重要方面 。 間接致癌物代謝活化過程是 多種酶類 參與的過程 。 同一種酶類 對 不同類型的化學(xué)致癌物 的代謝可能 有不同的作用 —— 即 酶的作用方式 取決于化學(xué)致癌物 的 結(jié)構(gòu) 以及 代謝產(chǎn)物 與 細(xì)胞大分子 結(jié)合的特性 。 三、 DNA加合物的形成 致癌物經(jīng)過酶活化最終形成帶有親電子基團(tuán)的終致癌物后 ， 可與細(xì)胞的 生物大分子 結(jié)合 ， 其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標(biāo) 。 終致癌物與 DNA 結(jié)合 導(dǎo)致 DNA 的化學(xué)修飾chemical modification)， 形成 致癌物 — DNA加合物 。 DNA 非共價鍵 （ 體外實(shí)驗(yàn) ） + 致癌物 或 共價鍵 （ 體內(nèi) ） DNA加合物 堿基替代 、 缺失 、 插入 、 顛換 DNA損傷 碼突變 、 點(diǎn)突變 、 堿基錯配 DNA單鏈 、 雙鏈斷裂 DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄異常 體細(xì)胞惡變 DNA加合物 既是一種 效應(yīng)標(biāo)志物 ， 同時又是一種 暴露標(biāo)志物 ， 因此在生物監(jiān)測中具有特別的意義 。 近年來應(yīng)用不同的方法可以從細(xì)胞或體液中檢測加合物的水平 ， 以此作為人體 暴露致癌物的標(biāo)志 。 目前較為常用的 檢測方法 主要有：免疫法 、 熒光法和 32P后標(biāo)記法等 如應(yīng)用免疫親和純化聯(lián)用高效液相色譜測定尿液中 黃曲霉毒素 B的鳥嘌呤 加合物從而對人體接觸黃曲霉毒素的狀況可以進(jìn)行評價 。 四、遺傳因素影響對致癌物的敏感性 由于間接致癌物需要通過酶介導(dǎo)的代謝活化而形成終致癌物 ， 所以 遺傳因素對酶體系活性的影響 將影響到致癌物的代謝活化 。 如 多環(huán)芳烴類化合物 (PAH)是環(huán)境 （ 特別是香煙煙霧 ）最重的一類致癌物 ， 其體內(nèi)代謝活化主要由 細(xì)胞色素P450 lAl(CYPlAl)基因編碼的 芳香烴羥化酶 (AHH)完成 。AHH在組織細(xì)胞內(nèi)的濃度越高 ， 該組織對化學(xué)致癌物 3，4苯并芘的敏感性越強(qiáng) 。 CYPlAl有兩個多態(tài)位點(diǎn) ， 研究表明 MspI多態(tài)突變型純合子和 Ile／ Val多態(tài)的 Val／Val型 增高 酶的活性 ， 為肺癌的高危險因素之一 ， 被稱為 肺癌易感基因 。 五、化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤與 特定基因改變有關(guān) 化學(xué)致癌物 攻擊的靶 為細(xì)胞的 癌基因和抑癌基因 ，從而引起癌基因的激活和抑癌基因的滅活 。 化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤常表現(xiàn)為 特定基因位點(diǎn) 的改變 ， 即這種特定基因位點(diǎn)的改變與化學(xué)致癌物類型有關(guān) ， 或與腫瘤類型有關(guān) 。 如 在人 肺癌 K— ras基因常見 G→ T的改變 ， 而 結(jié)腸癌 中 Kras基因則常呈 G→ A變化 。 p53的 突變熱點(diǎn) 是 外顯子 5至 8， 在 結(jié)腸癌 中 p53主要 的突變類型為 G→A ， 而在 原發(fā)性肝癌 中主要是密碼 子 249 G→ T轉(zhuǎn)換 ， 這種特定位點(diǎn)改變主要見于中國 或南非肝癌病人 ， 被認(rèn)為與黃曲霉毒素的暴露有關(guān) 。 六、化學(xué)致癌物的累積和協(xié)同效應(yīng) 致癌物同時或相繼作用于機(jī)體后 ， 可表現(xiàn)為 累積作用 (summation effect) 當(dāng)兩種或 多種致癌物同時或相繼作用于機(jī)體 ， 其 復(fù) 合效應(yīng) 等于 單獨(dú)作用之和 協(xié)同作用 (synergistic effect) 當(dāng)同時 暴露于幾種致癌物 ， 對靶器官有協(xié)同效 應(yīng) ， 其 復(fù)合效應(yīng) 大于 單獨(dú)作用之和 。 因此 ， 化學(xué)致癌作用與致癌物的劑量有關(guān) 。 七、常見的化學(xué)致癌物 （一） 多環(huán)芳香烴類 主要有 3,4苯并芘 l,2,5,6雙苯 并芘 甲基膽蒽 二甲基苯蒽等 存在于 外環(huán)境中（煤焦油、煙草煙霧、煤 煙、工業(yè)廢氣）。 薰、烤制食品中 含有 3,4苯并芘。 （ 二 ） 芳香胺與偶氮染料 主要有 存在于 2萘胺、聯(lián)苯胺 人工合成染料 二甲基偶氮苯 (奶油黃 ) 著色劑 2乙酰氨基芴 除草劑 4氨基偶氮苯等 防氧化劑等 （ 三 ） 亞硝胺類 亞硝酰胺 為 直接致癌物 ， 如甲基亞硝基脲 、 甲基硝基亞硝基胍 。 亞硝胺 為 間接致癌物 ， 1)脂肪簇亞硝胺 : 二甲基亞硝胺 、 二乙基亞硝胺等 2) 環(huán)狀亞硝 胺 : 亞硝基哌嗪 、 亞硝基嗎福林等 亞硝胺類的 存在方式 有 兩個顯著的特征 。 一是 廣泛存在于空氣 、 水 、 香煙煙霧 、 熏烤肉類 、 咸魚 、 油煎食品 、 酸菜和淹制品中 。 二是 環(huán)境中存在很多可以合成亞硝胺的前身物質(zhì) 。 如亞硝酸鹽 、 硝酸鹽 、 二級胺等普通存在于肉 類 、 蔬菜 、 谷物 、 煙 草 、 酒類及魚類中 。 亞硝胺前身物質(zhì)在 酸性環(huán)境 中易于合成亞硝胺 。 第二節(jié) 物理致癌 電離輻射 是 最主要 的物理性致癌因素 ， 主要包括 以短波和高頻為特征的電磁波的輻射 電子 、 質(zhì)子 、 中子 、 α粒子等的輻射 DNA 電離輻射 （ 自由基 ） DNA單鏈斷裂及堿基結(jié)構(gòu)改變 染色體畸變 （重復(fù)、互換、倒位、易位等） 基因異常表達(dá)，體細(xì)胞惡變。 紫外線可引起 皮膚癌 DNA 紫外線 嘧啶二聚體 缺乏切除嘧啶二聚體的修復(fù)酶 (著色性干皮病 ） 基因結(jié)構(gòu)改變、 DNA復(fù)制錯誤 皮膚癌 第三節(jié) 致瘤病毒 病毒在腫瘤病因?qū)W中的作用已有 100多年的研究歷史 。 實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明某些病毒確實(shí)與人類某些惡性腫瘤有關(guān) 。 1908年 Ellermann和 Bang發(fā)現(xiàn)一種雞的白血病能通過 無細(xì)胞的濾液 由病雞傳給健康雞 。 1911年 美國病理學(xué)家 Rous證實(shí) 雞 Rous肉瘤 —— Rous肉瘤病毒 1964年 Epstein和 Barr證實(shí) EB病毒 —— Burkitt淋巴瘤。 隨著 20世紀(jì)分子生物學(xué)的蓬勃發(fā)展 ， 病毒 癌 基因相繼被克隆 ， 功能被闡明 。 對病毒致瘤分子機(jī)制有了進(jìn)一步認(rèn)識 。 一、致瘤病毒的概念及主要特征 與腫瘤有關(guān)的病毒可分為 致瘤性 DNA病毒 和 致瘤性 RNA病毒 兩大類 。 與動物或人類腫瘤有關(guān)的 致瘤性 DNA病毒 有 5大類 ：乳 多 空病毒類 、 腺病毒類 、 皰疹病毒類 、乙型肝炎病毒類以及痘病毒類 。 致瘤性 DNA病毒的 共同特征 ：病毒的 致癌作用發(fā)生在 病毒進(jìn)入細(xì)胞后復(fù)制的 早期階段 ， 相關(guān)的 癌基因多整合至宿主細(xì)胞 DNA上 。 研究證明：某些 DNA病毒在染色體上的 定位具有傾向性 。 DNA病毒感染宿主細(xì)胞之后 ， 根據(jù)宿主細(xì)胞的性質(zhì)可以分為 允許性細(xì)胞 (permissive cell) 是指當(dāng) DNA病毒感染 宿主細(xì)胞后它能夠復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡 。這種細(xì)胞往往是病毒的 自然宿主 。 非允許性細(xì)胞 (nonpermissive cell)。 是指當(dāng)病毒感染與其無關(guān)的種屬細(xì)胞時 ， 病毒復(fù)制的效率很低 ， 甚至完全不能復(fù)制 ， 但細(xì)胞能夠存活 。 允 許 性 細(xì) 胞 的 感 染 又 稱 為 裂 解 性 感 染 (1ytic infection) ； 非允許性感染 又稱為流產(chǎn)性感染(abortive infection)。