【文章內(nèi)容簡介】 短 短效 起效慢 維持長 長效 安全 泮庫溴銨 Pancuronium Bromide ? 5?雄甾 烷 雙季銨 衍生物 ? 無雄性激素作用 ? 起效快，時間長，安全 ? 大手術(shù)輔助藥首選藥物 ++HNHHHONC H3C H3H3C OH3CH3COH3CO. 2 B r 三）甾類 Pancuronium Bromide的同型藥物 +HNHHHONC H 3H 3 C OH 3 CH 3 COH 3 CO. B r +. B r HNHHHH ONOH 3 CH 3 COH 3 COC H 2++HNHHHONNNH 3 C OH 3 CH 3 COH 3 COC H 3C H 3H 3 CH 3 C. 2 B r . B r +HNHHHONH 3 C OH 3 CH 3 CC H 2OOH 3 C維庫溴銨 Vecuronium Bromide 羅庫溴銨 Rocuronium Bromide 哌庫溴銨 Pipecuronium Bromide 瑞帕庫溴銨 Rapacuronium Bromide 第三節(jié) 擬腎上腺素藥 腎上腺素受體激動劑 adrenergic receptor agonists 結(jié)構(gòu)： ① 胺 ②鄰苯二酚 通常稱為： 兒茶酚胺類 擬交感胺類 H OHNO HH OC H 3? ?1受體激動劑：升高血壓和抗休克 ? 外周 ?2受體激動劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓 ? 中樞 ?2受體激動劑：降血壓 ? b1受體激動劑：強心和抗休克 ? b2受體激動劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn) ? b3受體激動劑：尚在研究中，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥 臨床用途 根據(jù)作用方式的分類： ? 直接作用藥：激動受體 ? 間接作用藥：影響腎上腺素的釋放 ? 混合作用藥 ? ? 受體激動劑 ? b 受體激動劑 根據(jù)受體選擇性的分類： ? ?和 b受體激動劑 ? ?1和 ?2受體激動劑 ? 選擇性 ?1受體激動劑 ? 外周 ?2受體激動劑 ? 中樞 ?2受體激動劑 ? 具有 苯乙醇胺 或其類似物 苯基咪唑啉 的基本結(jié)構(gòu)。 ?受體激動劑 ? β1和 β2受體激動劑：副反應(yīng)大 ? β1受體激動劑：強心藥 ? β2受體激動劑 ：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。 ? 氨基上的 取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基 。 β受體激動劑 一、天然擬交感胺 H OHNO HH OC H 3H OH O N H 2H O N H2O HH O去甲腎上腺素 α,用于治療休克時的低血壓 腎上腺素 α, β， 用于過敏性休克、心臟驟停 多巴胺 多巴胺受體， β1，強心利尿，抗休克 結(jié)構(gòu)：兒茶酚胺 缺點：不穩(wěn)定，不宜口服，作用時間短 C H 3HNO HC H 3 ?α, β， 用于防治低血壓，哮喘、鼻塞 ?性質(zhì)相對穩(wěn)定，口服有效，時效較長 ?非兒茶酚胺結(jié)構(gòu) 麻黃堿 二、構(gòu)效關(guān)系研究 苯乙胺的結(jié)構(gòu)，苯環(huán)和胺基相隔 2個碳原子，活 性最強。 N H2C H2N H2C H N H2C H3C H2C H2N H2C H2C H2C H2N H2作用最強 → ，作用時間縮短，且： 3， 4二羥基 ﹥ 3酚羥基 ﹥ 4酚羥基 ﹥ 無羥基 腎上腺素 麻黃堿 間羥胺 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 33. 羥基的數(shù)目影響中樞選擇性。 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 3腎上腺素 麻黃堿 間羥胺 極性 ↑ 外周作用 ↑ 極性 ↓ 外周作用 ↓ 極性 ↓↓ 外周作用 ↓↓ 中樞副作用 甲基苯丙胺 甲基安非他命 冰毒 極性 ↓↓↓ 擬交感胺作用 ↓↓ 中樞興奮作用 ↑ ↑ 4. 氨基的 β C上的羥基帶來藥物的光學(xué)活性， R﹥ S 5. 氨基上的取代基體積大小與受體選擇性有關(guān) a. N雙取代活性 ↓ ，毒性 ↑ b. 取代基體積 ↑ ， α ↓ ， β ↑ ， β 2受體選擇性 ↑ H O N H 2O HH OH OHNO HH OC H 3α， β α β 腎上腺素 去甲腎上腺素 異丙腎上腺素 6. 苯 乙醇胺的 α C上引入甲基 → 苯丙醇胺類 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 3 ?穩(wěn)定性 ↑ ，作用時間 ↑ ?更大的取代基，作用 ↓↓ ，毒性 ↑↑ ?擬交感胺 ↓ ，中樞作用 ↑ 7. 用其他環(huán)代替苯環(huán)，外周作用保持，中樞副作用減低 三、擬腎上腺素藥的穩(wěn)定性 兒茶酚胺類 非兒茶酚胺類 苯乙（醇）胺類 苯丙（醇）胺類 穩(wěn)定性低 穩(wěn)定性高 穩(wěn)定性低 穩(wěn)定性高 H OHNO HH OC H 3C H 3HNO HC H 3COMT MAO ① 體內(nèi)穩(wěn)定性 ② 體外穩(wěn)定性 ?消旋化 ?自動氧化 四、典型藥物 一）腎上腺素 ephedrine H OHNO HH OC H 3(R） 4［ 2(甲氧基） 1羥基乙基］ 1， 2苯二酚 穩(wěn)定性 ? 分子結(jié)構(gòu)中具有兒茶酚（鄰苯二酚）結(jié)構(gòu)，性質(zhì)不穩(wěn)定，接觸空氣或受日光照射，極易被氧化變質(zhì)，生成紅色的腎上腺素紅，進一步聚合成棕色多聚物。 ? 制備注射劑時應(yīng)加抗氧劑，避免與空氣接觸并避光保存。 ? 去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺等分子結(jié)構(gòu)中也具有兒茶酚結(jié)構(gòu)，也易被氧化變質(zhì)。 易氧化性 C HH NH OH OO HRC HH NOOO HRC HNOOO HRC HNOOO HRC HNOOO HRnR = H , C H3 , C H ( C H3)2[ O ] H2消旋化反應(yīng) ? 腎上腺素水溶液在室溫放置或加熱后，易發(fā)生消旋化反應(yīng)，使活性降低。 ? pH4以下消旋化反應(yīng)速度較快。 S ( + ) E p i n e p h r i n eR ( ) E p i n e p h r i n e: O H2H+ H+C H3H OH ON+H2O HC H3H OH ON H2+H2O+HC H3H OH ON H2+HO H2+C H3H OH ON H2+O H代謝 H OH OHNO HC H3H OHNO HC H3OC H3H OH OC H OO HH OC H OO HC H3OH OH OO HC H2O HH OH OO HC O O HH OO HC H3OC H2O HH OO HC H3OC O O HA RA DA DA RM A OM A OC O M TC O M TC O M TC O M T合成：手性拆分 H OH OHNO HC H3R ( ) E p i n e p h r i n eH OH OH OH OC lOP O C l3, C l C H2C O O H C H 3 N H 2 , H C lH OH OHNC H3O HH2/ P d CN H3d ( C H O H C O O H )2. H C lH OH OOHNC H3. H C lH OH OHNO HC H3用途 ? 腎上腺素對 α和 β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。 ? 腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。 OHNO HOC H 3OH 3 CC H 3H 3 COH 3 CC H 3H 3 C地匹福林 Dipivefrin： 穩(wěn)定性增強 透膜吸收改善 作用時間延長 治療開角型青光眼 腎上腺素的前藥化 二）鹽酸麻黃堿 ephedrine hydrochloride (1R,2S)2甲氨基 苯丙烷 1醇鹽酸鹽 . H C lC H 3HHNHC H 3O H特點 ? 屬于混合作用型藥物 ? 苯環(huán)上不帶有酚羥基，不受 COMT的影響，雖作用強度較腎上腺素為低，但作用時間比后者大大延長，且具有較強的中樞興奮作用。 ? ?碳上帶有一個甲基，空間位阻不易被 MAO代謝脫胺，也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。但 ?碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。 ? 有 2個手性中心， 4個光學(xué)異構(gòu)體 C H 3HNO HC H 3HNC H 3O HC H 3HNC H 3O HC H 3HNC H 3O HC H 3HNC H 3O HC H 3( ) 麻 黃 堿( ) E p h e d r i n e( 1 R 2 S )( + ) 麻 黃 堿( + ) E p h e d r i n e( 1 S 2 R )( ) 偽 麻 黃 堿( ) P s e u d o e p h e d r i n e( 1 R 2 R )( + ) 偽 麻 黃 堿( + ) P s e u d o e p h e d r i n e( 1 S 2 S )?麻黃堿的絕對構(gòu)型為 1R2S，是四個異構(gòu)體中活性最強的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。 ?偽麻黃堿的絕對構(gòu)型為 1S2S，沒有直接激動腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。 ?冰毒原料， 《 麻黃素管理辦法 》 ?混合作用型藥物，對 α和 β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。 用途 ?解釋 ?外周作用 ?中樞作用 內(nèi)容小結(jié) 擬