【文章內(nèi)容簡介】 平 ,對 于乙?；俣瓤斓牟∪?,具有實用價值 ★ 將兩者制成復合物用于臨床 ★ C1位環(huán)丙基取代 ,再增加親脂性活性降低 ★ C C8位 F取代 ,C8位也可為 OCH3取代 ★ C7位雜環(huán)取代 ,多為哌嗪或吡咯衍生物 ★ 代表藥 :莫西沙星、司氟沙星、環(huán)丙、氧氟 抗結核活性 喹諾酮藥有以下結構特征 五、喹諾酮抗結核藥物 氨基糖苷類 :鏈霉素 (Streptomycin) 卡那霉素 (Kanamycin) 大環(huán)內(nèi)酰胺類 :利福平 (Rifamycin) 利福噴丁 (Rifapentine) 其他類抗生素 :環(huán)絲氨酸 (Cycloserin) 紫霉素 (Viomycin) 卷曲 (卷須 )霉 (Capreomycin) 抗結核抗生素 六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素 ★ 由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生 ,有 Rifamycin B、 O、 S、 SV和 X ★ 結構為 27個原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) ,環(huán)含一個萘核構成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán) (P312) ★ 呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定 ★ 天然物抗菌作用弱 ★ 結構改造進行半合成得到利福平 利福平（ Rifampin 甲哌利福霉素 ） 含 27個原子內(nèi)酰胺環(huán)結構的半合成抗生素 ★ 紅色結晶粉末 ,遇光易變質(zhì) ,水溶液易氧化 ,活性降低 ★ 不同溶劑重結晶得兩種晶型 ,1型結晶穩(wěn)定 ,活性高 ★ 含 1， 4萘二酚結構，顯酸性，遇 OH易氧化成對醌物 ★ 含哌嗪顯堿性 ★ 故本品酸度應在 pH4~ ★ 對其 結構改造 —— 合成利福噴丁 利福平（ Rifampin 甲哌利福霉素 ）結構 第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑 （ Sulfonamides and Antibacterial Synergists） 開創(chuàng)了用化學藥物 治療感染疾病的新紀元 建立了 抗代謝學說 磺胺藥物及其增效劑 對醫(yī)藥的兩大貢獻 ★ 磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺 (磺胺 ,Sulfanil amide) ★ 早為合成偶氮染料中間體 ,1908年合成 ,無人注意它的醫(yī)療價值 ★ 1932年 ,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結構片段的磺胺米柯定 Sulfamidochrysoidine (鹽酸鹽為百浪多息 ,Prontosil),可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染 ,并次年報告了第一例用 Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣 ★ 為克服其水溶性小 ,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得較好治療效果。 一、發(fā)展 Sulfanilamide Sulfamidochrysoidine Prontosil Soluble 基本結構 SO 2 N H 2H2 N5500化合物成為藥物的有 20余種： SMZ等 1932年發(fā)現(xiàn)染料百浪多息有抗葡萄球菌作用 認為是 N=N作用 C H 3 C O N H SO 2 N H 2其代謝物： 體內(nèi)外均有活性 作用機制 微生物生長過程 二氫喋啶焦磷酸酯 二氫葉酸 四氫葉酸 嘌呤、嘧啶 蛋白質(zhì) 細菌 磺胺 TMP PABA 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 磺胺藥抑制了二氫葉酸合成酶 — — 二氫葉酸 TMP抑制了二氫葉酸還原酶 — — 四氫葉酸 磺胺與 PABA（對氨基苯甲酸）競爭二氫葉酸合 成酶，為什么 分子大小、電荷分布相似性 基本結構： SO 2 N H 2H 2 N磺酰氨基 N上 H不可同時被取代 芳胺 N上 H被取代，進入體內(nèi)可代謝游離出 NH2才有作用 苯環(huán)上無其他取代基 構效關系 作用： t1/2長， 2次 /1天服藥 SMZ+TMP=5:1比例 抗菌譜廣 典型藥物： SMZ（磺胺甲基異噁唑） H 2 N SO 2 N HNO C H 3結構 : 化學名 : 4氨基 N(5甲基 3異噁唑基 苯磺酰胺 (4AminoN(5methyl3isoxazolyl)benZenesulfonamide) 抗菌增效劑 TMP（甲氧芐啶 ):磺胺增效劑，使細菌生長受 雙重阻止作用 丙磺舒 :抑制有機酸排泄，增加藥物在血中濃度 與 β 內(nèi)酰胺類抗生素合用有增效作用 克拉維酸 :β 內(nèi)酰胺類抗生素增效劑 甲氧芐啶 (trimethoprim) 第四節(jié) 抗真菌藥物 (Antifugal Drugs) 抗真菌藥 真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬 免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用 抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感 染，是深部感染。 抗真菌抗生素 合成抗真菌藥 氮唑類 咪唑類 三氮唑類 非氮唑類 代表藥 分類 兩性霉素 B Amphotericin B 為多烯結構的抗生素 含 NH2和 COOH，有酸堿兩性 用于深部感染 腎毒性大 為麥角甾醇生物合成抑制劑 結構特點： 含 1或 2個咪唑或三氮唑結構 唑環(huán)結構中的 N與芳烴相連 芳烴上多連有 1個或 2個 X原子 氮唑類抗真菌藥 益康唑 econazole 酮康唑ketoconazole 咪唑類藥物 咪康唑 miconazole 伊曲康唑 itraconazole 氟康唑 fluconazole 三氮唑類藥物 合成： P324 付克反應 LiAlH4選擇性還原 C=O —— COH 掌握常用藥的結構特點 P302 硝酸益康唑 econazole 化學名稱 P323 第五節(jié) 抗病毒藥物 Antiviral Agents 三環(huán)胺類：金剛烷胺 感冒藥中 核苷類：病毒唑、阿昔洛韋 拉米夫定（賀普丁） 其他類 （膦甲酸鈉） 分類 金剛烷胺類 Amantadine為對稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入 .感冒藥 N H2N H2H金 剛 烷 胺A m a n t a d i n e金 剛 烷 乙 胺R i m a n t a d i n e利巴韋林 Ribavirin 化學名： ★ 1bD呋喃核糖基 1H 1,2,4三氮唑 3羧酰胺 ★ 1bDribofuranosyl1H 1,2,4triazole3carboxamide ★ 又稱為三氮唑核苷 ★ 病毒唑（ Virazole） 1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外 ,