【文章內(nèi)容簡介】 支持工業(yè)的風(fēng)險管理活動，包括在提高工藝知識和風(fēng)險控制能力上所做的努力。同時， FDA 會根據(jù)風(fēng)險水平調(diào)節(jié)監(jiān)管的強(qiáng)度。 尚缺實施經(jīng)驗 風(fēng)險管理是一個持續(xù)的過程，對于醫(yī)藥行業(yè)來說，風(fēng)險管理從 藥品 研發(fā)開始貫穿于藥品的生產(chǎn) 、 銷售周期。目的就在于通過前瞻性的風(fēng)險評估，并采取有效地預(yù)防措施，最大程度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險，從而更好地保護(hù)患者。藥品質(zhì)量尤其要求具有安全 、 有效 、 經(jīng)濟(jì)的特點。 據(jù)了解， ICH Q9 提出風(fēng)險管理流程是：風(fēng)險評估 風(fēng)險控制 風(fēng)險溝通 風(fēng)險評審。在風(fēng)險評估階段，要解決 3 個問題，哪些可能出錯（ 即風(fēng)險辨識） 、 出錯的概率是多少 （ 即風(fēng)險分析）、錯誤的嚴(yán)重性（ 即風(fēng)險評價）；在風(fēng)險控制階段 ， 則著重解決兩個問題 ， 即用什么方式來降低或消除風(fēng)險 （ 即風(fēng)險降低）、降低后的風(fēng)險是否達(dá)到可接受的水平（即風(fēng)險接受）；而在風(fēng)險溝通階段 ， Q9 要求分享風(fēng)險管理的信息 ， 促進(jìn)信任與理解。最后還要記錄風(fēng)險管理的輸出結(jié)果 ， 以完成風(fēng)險評審。 業(yè)內(nèi)人 士表示：實際上， Q9 的思想在國內(nèi)很多 企業(yè) 的實踐中已被應(yīng)用，如在開辟新貨源時先要進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、生產(chǎn)驗證等，這是為了避免貨源變更帶來的風(fēng)險；在工藝變更時，要進(jìn)行生產(chǎn)驗證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評估等，這是要將工藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險降到最低；在GMP 廠房設(shè)計時，做到人流物流分開，采用密閉設(shè)備，采取避免交叉污染的措施等，這是要將產(chǎn)品受污染的風(fēng)險降到最低。只是沒有提升到一個系統(tǒng)理論的高度 來認(rèn)識。 隨著行業(yè)不斷發(fā)展，很多行業(yè)的理念也在發(fā)生變化。包括質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，也處于提升的過程，正如此次 GMP 修訂的工作。郭清伍表示，在兩次 GMP 征求意見期間分別收到了 1914 條和 455 條意見，很多企業(yè)對提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表示支持。 與會者表示，現(xiàn)在大家都知道風(fēng)險管理這東西很好，但對于風(fēng)險評估等關(guān)鍵性環(huán)節(jié)卻僅停留在概念上。在實施的時候，往往感覺評估起來模糊不確定，缺乏定量的評估工具和實施案例。 業(yè)內(nèi)人士建議，對于此次提出的質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)當(dāng)予以細(xì)化，因為，不同的人判斷的結(jié)果是不一樣的。制定什么樣的風(fēng)險 接受標(biāo)準(zhǔn)也是一項很重要的工作。 郭清伍表示，關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的相關(guān)細(xì)則， FDA 和 WHO 的文件中都制定了專門的附錄，我們也將在今后的附錄制定中具體化。由于 法規(guī) 不斷更新，各國法規(guī)不一，技術(shù)不斷發(fā)展，人們的需求不斷變化，對產(chǎn)品及質(zhì)量的風(fēng)險接受水平也在不斷變化。基于現(xiàn)實的狀況，風(fēng)險管理的工作面十分廣泛、繁雜。 企業(yè)人士建議，由于此次 GMP 修訂基本與國際接軌。因此，企業(yè)要逐步修訂內(nèi)部的 質(zhì)量文件，特別是在變更控制、偏差控制等主體文件體系中，培養(yǎng)專業(yè)人員的風(fēng)險管理意識，在審視變更、偏差、驗證、工程設(shè)計等具體問題時，要從風(fēng)險控制的角度來消除和降低風(fēng)險。再次，要做好質(zhì)量、設(shè)計和風(fēng)險管理的融合，在改擴(kuò)建廠房、生產(chǎn)線時，要避免設(shè)計缺陷對質(zhì)量產(chǎn)生影響。 現(xiàn)在大家都知道風(fēng)險管理這東西很好，但對于風(fēng)險評估等關(guān)鍵性環(huán)節(jié)卻僅停留在概念上。在實施的時候，往往感覺評估起來模糊不確定，缺乏定量的評估工具和實施案例。 大容量注射劑質(zhì)量 風(fēng)險評估 基本原則 （討論稿） 根據(jù) “關(guān)于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方 核查工作的通知 ”（國食藥監(jiān)辦【 2020】 504 號）及 “注射劑無菌保證工藝研究及評價的原則要求 ”，結(jié)合大容量注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量管理特點，制定大容量注射劑質(zhì)量風(fēng)險評估原則。 一、大容量注射劑無菌保證工藝原則要求 （ 1）應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（ F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法 (8≤F012)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的 SAL 不大于106。采用其它 F0值小于 8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。 （ 2）如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐 熱性。如確實無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。對采用過濾除菌的大容量注射劑，原則上不予認(rèn)可。 （ 3）工藝驗證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗： ① 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性 D值的測定； ② 熱穿透試驗； ③ 微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。 對無菌保證條件達(dá)不到最低要求（ F0值小于 8或者最終過濾除菌）的大容量注射劑品種 ，應(yīng)列為高風(fēng)險品種，應(yīng)當(dāng)責(zé)令企業(yè)停止該品種生產(chǎn)。 二、處方變更 （一）上市后藥品改變原料藥 注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必須按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行相應(yīng)變更。 注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，在實際生產(chǎn)中原料藥不按照標(biāo)示量 100%投料生產(chǎn)的，必須按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行相應(yīng)變更。 在獲得批準(zhǔn)之前停止該品種生產(chǎn)。 （二）輔料變更 注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必須按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報，提供相關(guān)研究資料 ，獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行相應(yīng)變更。 在獲得批準(zhǔn)之前停止該品種生產(chǎn)。 注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如增加輔料種類的，如增加助溶劑或者金屬絡(luò)合劑等，必須按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行相應(yīng)變更。 在獲得批準(zhǔn)之前停止該品種生產(chǎn)。 其他處方變更要求參見 “化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”及 “中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”。 對于在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，或存在配伍問題的藥物（例如含有伯氨基的藥物可能與葡萄糖存在配伍問題），以及對高溫不穩(wěn)定，在常規(guī)輸液劑熱壓滅菌條件下有明顯降解的藥物，不宜選擇輸液。 三、 對于在【 2020】 504 號文件附件 1中列出的高風(fēng)險品種，企業(yè) 應(yīng)停止生產(chǎn)， 并對其中的高風(fēng)險因素進(jìn)行研究分析，在排除高風(fēng)險隱患后，按藥品再注冊要求提出申請，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可繼續(xù)生產(chǎn) 。 其他工藝變更要求參見 “化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”及 “中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”。 對于可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變更，企業(yè) 必須按補(bǔ)充申請進(jìn)行申報，提供相關(guān)研究資料，獲得批準(zhǔn)后方可進(jìn)行相應(yīng)變更。 針對高風(fēng)險產(chǎn)品的風(fēng)險管理實踐 中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會主辦，上海優(yōu)揚 GXP研究中心協(xié)助，特邀 ISPE新加坡分會主席、資深專家 Steve Slater先生，于 2020年 4月 26～ 27日于北京舉辦《風(fēng)險管理應(yīng)用與案例研究》高級研討班 ——針對高風(fēng)險產(chǎn)品的風(fēng)險管理實踐。 本次研討將重點關(guān)注高風(fēng)險產(chǎn)品相關(guān)的影響因素，如針對產(chǎn)品暴露模式，討論廠房設(shè)計和工藝開發(fā)等以管理控制風(fēng)險。同時課程中安排有四個風(fēng)險管理實施案例： 案例 1：廠房設(shè)計原則，減少產(chǎn)品暴露的廠房設(shè)計； 案例 2：生產(chǎn)工藝，如何控制和減少高風(fēng)險產(chǎn)品生產(chǎn)風(fēng)險； 案例 3：環(huán)境監(jiān)測，如何確定和定位環(huán)境取樣的位置和頻度； 案例 4：公用設(shè)施和設(shè)備，公用設(shè)施和設(shè) 備的風(fēng)險因素分析。 質(zhì)量風(fēng)險因子數(shù)值處理 由于 R的基于平均值的 95%的置信區(qū)間為 15~24， 當(dāng) R=15~24，風(fēng)險中等，非關(guān)鍵性風(fēng)險，建議采取措施降低風(fēng)險?？梢酝ㄟ^ SOP等形式降低風(fēng)險。 當(dāng) R〉 24時，風(fēng)險較高，關(guān)鍵性風(fēng)險，必須措施降低風(fēng)險。 當(dāng) R 15時，風(fēng)險較低，可接受的風(fēng)險，無需采取措施。 當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估 R〉 24時，必須采取措施將風(fēng)險降低至 24. 當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險評估 R=15~24時，判斷風(fēng)險的嚴(yán)重性，如果 S≥3，則也必須采取控制措施。 minitab？ R最大值 125，最小值 1，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 24 .633,中值為 27，請問是如何計算出的？ 質(zhì)量風(fēng)險識別因子 質(zhì)量識別因子 R 是質(zhì)量風(fēng)險發(fā)生的頻率 O 和對產(chǎn)品的嚴(yán)重性 S 和可檢測的概率 D的乘積。 即 R=OxSxD 風(fēng)險因子評分實例 風(fēng)險因子 R=O*S*D R 最大值 125，最小值 1，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 24 .633,中值為 27。 風(fēng)險發(fā)生的頻率 (O) 風(fēng)險的嚴(yán)重性 (S) 可檢測到的概率 (D) 5 很高 經(jīng)常發(fā)生（每天一次） 致命產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，必 須被召回 風(fēng)險不容易被發(fā)現(xiàn) 4 高 時常發(fā)生（每周一次） 關(guān)鍵性偏差 必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn) 3 中 少于每月一次 非關(guān)鍵偏差 定期檢查可以發(fā)現(xiàn) 2 低 少于半年一次 一般偏差，小偏差 能夠被很快被發(fā)現(xiàn) 1 很低 每年最多一次 對產(chǎn)品無任何影響 有報警，在線檢測，可以隨時發(fā)現(xiàn) 風(fēng)險管理 ICH Q9已經(jīng)發(fā)布很久了，現(xiàn)在很多企業(yè)仍然不知道如何開展這方面的工作或者在實施的工作中遇到很多的問題，這里簡單地發(fā)表一些個人的觀點： I 風(fēng)險管理的法規(guī)依據(jù)： FDA早在 2020年就發(fā)布了 “21世紀(jì) cGMP一種基于風(fēng)險的方法 ”，首次正式提出在 制藥行業(yè)中運用風(fēng)險管理方法，而在 ICH Q9發(fā)布不久，歐盟就將風(fēng)險管理加入到了其 GMP的法規(guī)中（附錄 20）。 II 風(fēng)險管理包括的內(nèi)容：一般傾向于將整個風(fēng)險管理過程（注意：風(fēng)險管理是一個持續(xù)的過程）分為三個部分，即：風(fēng)險評估（ Risk Assessment），風(fēng)險控制（ Risk Control）和風(fēng)險回顧（ Risk Review）。 III 風(fēng)險評估這是風(fēng)險管理過程的第一步，一般包括風(fēng)險識別（ Risk Identification），風(fēng)險分析（ Risk Analysis）和風(fēng)險評價（ Risk Evaluation）三個部分。風(fēng)險識別是指確認(rèn)工藝，設(shè)備，系統(tǒng)，操作等等中間存在的風(fēng)險，簡單說就是指出風(fēng)險在哪里；風(fēng)險分析是指對指出的各個風(fēng)險進(jìn)行分析，一般會分析每個風(fēng)險的嚴(yán)重性（ Severity）以及發(fā)生的可能性（ Possibility）；然后在風(fēng)險評價中結(jié)合風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性得出一個風(fēng)險的等級。在風(fēng)險等級的劃分中，每個公司有自己的做法，可以分為高，中，低；也可以分為 1， 2， 3， 4.... 其中的難點在于風(fēng)險分析，需要相當(dāng)有經(jīng)驗的技術(shù)人員以及 QA相關(guān)人員共同完成為好。 舉個例子：比如投料的稱量過程，因為很明顯 一般反應(yīng)對物料的配比要求很精確，所以一旦稱量錯誤，就會造成很嚴(yán)重的問題，所以可以將這里風(fēng)險的嚴(yán)重性定義為高，而如果稱量過程沒有適當(dāng)?shù)?SOP，人員沒有經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)或沒有第二人核對，那么這個操作發(fā)生錯誤的可能性可以定義為高或中，這樣根據(jù)嚴(yán)重性和可能性就可以將這個風(fēng)險的等級定義為高。 IV 風(fēng)險控制一般包括風(fēng)險降低（ Risk Reduction）和接受風(fēng)險（ Risk Acceptance）兩個部分。風(fēng)險降低是指針對風(fēng)險評估中確定的風(fēng)險進(jìn)行改進(jìn)，并降低風(fēng)險。接受風(fēng)險是指考慮到風(fēng)險等級和降低風(fēng)險所需的成本兩個方面 ，從而設(shè)定一個可以接受的風(fēng)險等級，一旦風(fēng)險降低至該等級，就接受該風(fēng)險而不用再采取更嚴(yán)格的措施進(jìn)一步降低風(fēng)險（因為理論上風(fēng)險是不可能降為零的）。舉個例子：比如上面確定的稱量風(fēng)險，可以通過 SOP的應(yīng)用，操作人員的培訓(xùn)及第二人核對制度（甚至可以采用計算機(jī)自動稱量系統(tǒng)）而將風(fēng)險發(fā)生的可能性降為低或很低（如計算機(jī)系統(tǒng)經(jīng)過驗證，甚至可以認(rèn)為可能性是零），這樣綜合風(fēng)險的嚴(yán)重性和可能性，該稱量風(fēng)險就會降為中或低。（有時中等的風(fēng)險也可以接受的，不過需要在后期的風(fēng)險回顧中仔細(xì)監(jiān)控） 其中的難點是制定什么樣的風(fēng)險接受標(biāo)準(zhǔn)，這需要 相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗以幫助判斷。因為風(fēng)險的接受意味著接受對產(chǎn)品的風(fēng)險，所以一定要慎重。當(dāng)然也可以通過后面的實際生產(chǎn)和操作來進(jìn)行調(diào)整。 V 在風(fēng)險控制與最后的風(fēng)險回顧中間一般會包括一個風(fēng)險交流（ Risk Communication）的步驟，是指在采取了風(fēng)險控制措施以后，需要通過實際的生產(chǎn)或操作來檢查上述風(fēng)險控制的措施是否有效，是否可以將風(fēng)險降低至預(yù)期的等級。 VI 風(fēng)險回顧：是指通過一段時間的運行，需要對整個系統(tǒng)的風(fēng)險進(jìn)行審核，因為之前采用的風(fēng)險控制措施也許沒有效果，也或許工藝或設(shè)備等發(fā)生了一些變更，從而需要對整個 過程進(jìn)行再評估（當(dāng)然，這里的工作量是相對少的），甚至如果變更是個很重大的變更，應(yīng)該在變更執(zhí)行完以后就立刻開始風(fēng)險回顧的工作。 綜上所述，風(fēng)險管理是一個連續(xù)的工作，不是說做完就扔在一邊不管了，需要長期的跟蹤和回顧，當(dāng)然如果你按照良好的規(guī)范來進(jìn)行，那么后期的工作將會越來越少，風(fēng)險也會越來越低。 至于風(fēng)險管理應(yīng)該從哪里開始，個人認(rèn)為可以從驗證主計劃的完成開始，然后在 IQ， OQ， PQ及工藝驗證中核對風(fēng)險控制措施的有效性，在工藝驗證結(jié)束后進(jìn)行風(fēng)險回顧，然后是定期或變更后的重新評估等。（當(dāng)然，這里的靈活性較大，主要 看工藝，系統(tǒng)，設(shè)備或操作