【文章內(nèi)容簡介】 支持工業(yè)的風險管理活動，包括在提高工藝知識和風險控制能力上所做的努力。同時， FDA 會根據(jù)風險水平調(diào)節(jié)監(jiān)管的強度。 尚缺實施經(jīng)驗 風險管理是一個持續(xù)的過程，對于醫(yī)藥行業(yè)來說，風險管理從 藥品 研發(fā)開始貫穿于藥品的生產(chǎn) 、 銷售周期。目的就在于通過前瞻性的風險評估，并采取有效地預防措施，最大程度地降低藥品質(zhì)量風險，從而更好地保護患者。藥品質(zhì)量尤其要求具有安全 、 有效 、 經(jīng)濟的特點。 據(jù)了解， ICH Q9 提出風險管理流程是：風險評估 風險控制 風險溝通 風險評審。在風險評估階段，要解決 3 個問題，哪些可能出錯（ 即風險辨識） 、 出錯的概率是多少 （ 即風險分析）、錯誤的嚴重性（ 即風險評價）；在風險控制階段 ， 則著重解決兩個問題 ， 即用什么方式來降低或消除風險 （ 即風險降低）、降低后的風險是否達到可接受的水平（即風險接受）；而在風險溝通階段 ， Q9 要求分享風險管理的信息 ， 促進信任與理解。最后還要記錄風險管理的輸出結果 ， 以完成風險評審。 業(yè)內(nèi)人 士表示：實際上， Q9 的思想在國內(nèi)很多 企業(yè) 的實踐中已被應用，如在開辟新貨源時先要進行資質(zhì)確認、生產(chǎn)驗證等，這是為了避免貨源變更帶來的風險；在工藝變更時，要進行生產(chǎn)驗證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評估等，這是要將工藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風險降到最低；在GMP 廠房設計時，做到人流物流分開，采用密閉設備，采取避免交叉污染的措施等，這是要將產(chǎn)品受污染的風險降到最低。只是沒有提升到一個系統(tǒng)理論的高度 來認識。 隨著行業(yè)不斷發(fā)展，很多行業(yè)的理念也在發(fā)生變化。包括質(zhì)量風險管理的理念，也處于提升的過程，正如此次 GMP 修訂的工作。郭清伍表示，在兩次 GMP 征求意見期間分別收到了 1914 條和 455 條意見，很多企業(yè)對提高質(zhì)量標準表示支持。 與會者表示，現(xiàn)在大家都知道風險管理這東西很好，但對于風險評估等關鍵性環(huán)節(jié)卻僅停留在概念上。在實施的時候，往往感覺評估起來模糊不確定，缺乏定量的評估工具和實施案例。 業(yè)內(nèi)人士建議，對于此次提出的質(zhì)量風險管理應當予以細化，因為，不同的人判斷的結果是不一樣的。制定什么樣的風險 接受標準也是一項很重要的工作。 郭清伍表示，關于質(zhì)量風險管理的相關細則， FDA 和 WHO 的文件中都制定了專門的附錄，我們也將在今后的附錄制定中具體化。由于 法規(guī) 不斷更新，各國法規(guī)不一，技術不斷發(fā)展，人們的需求不斷變化，對產(chǎn)品及質(zhì)量的風險接受水平也在不斷變化?；诂F(xiàn)實的狀況，風險管理的工作面十分廣泛、繁雜。 企業(yè)人士建議，由于此次 GMP 修訂基本與國際接軌。因此，企業(yè)要逐步修訂內(nèi)部的 質(zhì)量文件，特別是在變更控制、偏差控制等主體文件體系中，培養(yǎng)專業(yè)人員的風險管理意識，在審視變更、偏差、驗證、工程設計等具體問題時，要從風險控制的角度來消除和降低風險。再次，要做好質(zhì)量、設計和風險管理的融合，在改擴建廠房、生產(chǎn)線時，要避免設計缺陷對質(zhì)量產(chǎn)生影響。 現(xiàn)在大家都知道風險管理這東西很好，但對于風險評估等關鍵性環(huán)節(jié)卻僅停留在概念上。在實施的時候，往往感覺評估起來模糊不確定，缺乏定量的評估工具和實施案例。 大容量注射劑質(zhì)量 風險評估 基本原則 （討論稿） 根據(jù) “關于開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方 核查工作的通知 ”（國食藥監(jiān)辦【 2020】 504 號）及 “注射劑無菌保證工藝研究及評價的原則要求 ”，結合大容量注射劑生產(chǎn)和質(zhì)量管理特點，制定大容量注射劑質(zhì)量風險評估原則。 一、大容量注射劑無菌保證工藝原則要求 （ 1）應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（ F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法 (8≤F012)，但均應保證產(chǎn)品滅菌后的 SAL 不大于106。采用其它 F0值小于 8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。 （ 2）如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐 熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。對采用過濾除菌的大容量注射劑，原則上不予認可。 （ 3）工藝驗證：應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合生產(chǎn)線驗證一并進行。主要包括以下試驗： ① 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性 D值的測定； ② 熱穿透試驗； ③ 微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。 對無菌保證條件達不到最低要求（ F0值小于 8或者最終過濾除菌）的大容量注射劑品種 ，應列為高風險品種，應當責令企業(yè)停止該品種生產(chǎn)。 二、處方變更 （一）上市后藥品改變原料藥 注射劑經(jīng)批準上市后，如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標準，必須按補充申請進行申報，提供相關研究資料，獲得批準后方可進行相應變更。 注射劑經(jīng)批準上市后，在實際生產(chǎn)中原料藥不按照標示量 100%投料生產(chǎn)的，必須按補充申請進行申報，提供相關研究資料，獲得批準后方可進行相應變更。 在獲得批準之前停止該品種生產(chǎn)。 （二）輔料變更 注射劑經(jīng)批準上市后，如需更改輔料的相關內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標準，必須按補充申請進行申報，提供相關研究資料 ，獲得批準后方可進行相應變更。 在獲得批準之前停止該品種生產(chǎn)。 注射劑經(jīng)批準上市后，如增加輔料種類的，如增加助溶劑或者金屬絡合劑等，必須按補充申請進行申報，提供相關研究資料，獲得批準后方可進行相應變更。 在獲得批準之前停止該品種生產(chǎn)。 其他處方變更要求參見 “化學藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”及 “中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”。 對于在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，或存在配伍問題的藥物（例如含有伯氨基的藥物可能與葡萄糖存在配伍問題），以及對高溫不穩(wěn)定，在常規(guī)輸液劑熱壓滅菌條件下有明顯降解的藥物，不宜選擇輸液。 三、 對于在【 2020】 504 號文件附件 1中列出的高風險品種，企業(yè) 應停止生產(chǎn)， 并對其中的高風險因素進行研究分析，在排除高風險隱患后，按藥品再注冊要求提出申請，提供相關研究資料，獲得批準后方可繼續(xù)生產(chǎn) 。 其他工藝變更要求參見 “化學藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”及 “中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 ”。 對于可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝變更，企業(yè) 必須按補充申請進行申報，提供相關研究資料，獲得批準后方可進行相應變更。 針對高風險產(chǎn)品的風險管理實踐 中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會主辦，上海優(yōu)揚 GXP研究中心協(xié)助，特邀 ISPE新加坡分會主席、資深專家 Steve Slater先生，于 2020年 4月 26～ 27日于北京舉辦《風險管理應用與案例研究》高級研討班 ——針對高風險產(chǎn)品的風險管理實踐。 本次研討將重點關注高風險產(chǎn)品相關的影響因素，如針對產(chǎn)品暴露模式，討論廠房設計和工藝開發(fā)等以管理控制風險。同時課程中安排有四個風險管理實施案例： 案例 1：廠房設計原則，減少產(chǎn)品暴露的廠房設計； 案例 2：生產(chǎn)工藝，如何控制和減少高風險產(chǎn)品生產(chǎn)風險； 案例 3：環(huán)境監(jiān)測，如何確定和定位環(huán)境取樣的位置和頻度； 案例 4：公用設施和設備，公用設施和設 備的風險因素分析。 質(zhì)量風險因子數(shù)值處理 由于 R的基于平均值的 95%的置信區(qū)間為 15~24， 當 R=15~24，風險中等，非關鍵性風險，建議采取措施降低風險?？梢酝ㄟ^ SOP等形式降低風險。 當 R〉 24時，風險較高，關鍵性風險，必須措施降低風險。 當 R 15時，風險較低，可接受的風險，無需采取措施。 當經(jīng)過風險評估 R〉 24時，必須采取措施將風險降低至 24. 當經(jīng)過風險評估 R=15~24時，判斷風險的嚴重性，如果 S≥3，則也必須采取控制措施。 minitab？ R最大值 125，最小值 1，標準偏差為 24 .633,中值為 27，請問是如何計算出的？ 質(zhì)量風險識別因子 質(zhì)量識別因子 R 是質(zhì)量風險發(fā)生的頻率 O 和對產(chǎn)品的嚴重性 S 和可檢測的概率 D的乘積。 即 R=OxSxD 風險因子評分實例 風險因子 R=O*S*D R 最大值 125，最小值 1，標準偏差為 24 .633,中值為 27。 風險發(fā)生的頻率 (O) 風險的嚴重性 (S) 可檢測到的概率 (D) 5 很高 經(jīng)常發(fā)生（每天一次） 致命產(chǎn)品質(zhì)量缺陷，必 須被召回 風險不容易被發(fā)現(xiàn) 4 高 時常發(fā)生（每周一次） 關鍵性偏差 必須通過取樣等手段才能發(fā)現(xiàn) 3 中 少于每月一次 非關鍵偏差 定期檢查可以發(fā)現(xiàn) 2 低 少于半年一次 一般偏差，小偏差 能夠被很快被發(fā)現(xiàn) 1 很低 每年最多一次 對產(chǎn)品無任何影響 有報警，在線檢測，可以隨時發(fā)現(xiàn) 風險管理 ICH Q9已經(jīng)發(fā)布很久了，現(xiàn)在很多企業(yè)仍然不知道如何開展這方面的工作或者在實施的工作中遇到很多的問題，這里簡單地發(fā)表一些個人的觀點： I 風險管理的法規(guī)依據(jù)： FDA早在 2020年就發(fā)布了 “21世紀 cGMP一種基于風險的方法 ”，首次正式提出在 制藥行業(yè)中運用風險管理方法，而在 ICH Q9發(fā)布不久，歐盟就將風險管理加入到了其 GMP的法規(guī)中（附錄 20）。 II 風險管理包括的內(nèi)容：一般傾向于將整個風險管理過程（注意：風險管理是一個持續(xù)的過程）分為三個部分，即：風險評估（ Risk Assessment），風險控制（ Risk Control）和風險回顧（ Risk Review）。 III 風險評估這是風險管理過程的第一步，一般包括風險識別（ Risk Identification），風險分析（ Risk Analysis）和風險評價（ Risk Evaluation）三個部分。風險識別是指確認工藝，設備，系統(tǒng)，操作等等中間存在的風險，簡單說就是指出風險在哪里；風險分析是指對指出的各個風險進行分析，一般會分析每個風險的嚴重性（ Severity）以及發(fā)生的可能性（ Possibility）；然后在風險評價中結合風險的嚴重性和可能性得出一個風險的等級。在風險等級的劃分中，每個公司有自己的做法，可以分為高，中，低；也可以分為 1， 2， 3， 4.... 其中的難點在于風險分析，需要相當有經(jīng)驗的技術人員以及 QA相關人員共同完成為好。 舉個例子：比如投料的稱量過程，因為很明顯 一般反應對物料的配比要求很精確，所以一旦稱量錯誤，就會造成很嚴重的問題，所以可以將這里風險的嚴重性定義為高，而如果稱量過程沒有適當?shù)?SOP，人員沒有經(jīng)過相關的培訓或沒有第二人核對，那么這個操作發(fā)生錯誤的可能性可以定義為高或中，這樣根據(jù)嚴重性和可能性就可以將這個風險的等級定義為高。 IV 風險控制一般包括風險降低（ Risk Reduction）和接受風險（ Risk Acceptance）兩個部分。風險降低是指針對風險評估中確定的風險進行改進，并降低風險。接受風險是指考慮到風險等級和降低風險所需的成本兩個方面 ，從而設定一個可以接受的風險等級，一旦風險降低至該等級，就接受該風險而不用再采取更嚴格的措施進一步降低風險（因為理論上風險是不可能降為零的）。舉個例子：比如上面確定的稱量風險，可以通過 SOP的應用，操作人員的培訓及第二人核對制度（甚至可以采用計算機自動稱量系統(tǒng)）而將風險發(fā)生的可能性降為低或很低（如計算機系統(tǒng)經(jīng)過驗證，甚至可以認為可能性是零），這樣綜合風險的嚴重性和可能性，該稱量風險就會降為中或低。（有時中等的風險也可以接受的，不過需要在后期的風險回顧中仔細監(jiān)控） 其中的難點是制定什么樣的風險接受標準，這需要 相當?shù)慕?jīng)驗以幫助判斷。因為風險的接受意味著接受對產(chǎn)品的風險，所以一定要慎重。當然也可以通過后面的實際生產(chǎn)和操作來進行調(diào)整。 V 在風險控制與最后的風險回顧中間一般會包括一個風險交流（ Risk Communication）的步驟，是指在采取了風險控制措施以后，需要通過實際的生產(chǎn)或操作來檢查上述風險控制的措施是否有效，是否可以將風險降低至預期的等級。 VI 風險回顧：是指通過一段時間的運行，需要對整個系統(tǒng)的風險進行審核，因為之前采用的風險控制措施也許沒有效果，也或許工藝或設備等發(fā)生了一些變更，從而需要對整個 過程進行再評估（當然，這里的工作量是相對少的），甚至如果變更是個很重大的變更，應該在變更執(zhí)行完以后就立刻開始風險回顧的工作。 綜上所述，風險管理是一個連續(xù)的工作，不是說做完就扔在一邊不管了，需要長期的跟蹤和回顧，當然如果你按照良好的規(guī)范來進行，那么后期的工作將會越來越少，風險也會越來越低。 至于風險管理應該從哪里開始，個人認為可以從驗證主計劃的完成開始，然后在 IQ， OQ， PQ及工藝驗證中核對風險控制措施的有效性，在工藝驗證結束后進行風險回顧，然后是定期或變更后的重新評估等。（當然，這里的靈活性較大，主要 看工藝，系統(tǒng)，設備或操作