【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 衣以及無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作過(guò)程中很有可能給無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域帶來(lái)微生物的污染。 物料 無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域所涉及的物料主要有包材（鋁蓋、玻璃瓶等）、消毒劑，這些物料的無(wú)菌水平會(huì)直接關(guān)系到藥品的無(wú)菌水平，因?yàn)樵S多物料都是直接與藥液接觸的。 洗烘瓶 在洗烘瓶的 過(guò)程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①玻璃瓶有可能在高溫下或碰撞擠壓下出現(xiàn)肉眼無(wú)法觀察的裂痕而染菌。②玻璃瓶 與膠塞不匹配，密封效果不好。③玻璃瓶滅菌前微生物水平影響滅菌效果。④玻璃瓶如果質(zhì)量不好，高溫下易破碎，而影響灌封效果，間接導(dǎo)致藥品的污染等。 鋁蓋的無(wú)菌 為了確保產(chǎn)品的無(wú)菌，鋁蓋也需要滅菌后在無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域壓蓋。鋁蓋滅菌前的微生物水平也會(huì)影響滅菌的效果。鋁蓋可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①鋁蓋密封不嚴(yán)，可能導(dǎo)致膠塞脫落而染菌。②鋁蓋的滅菌裝載方式?jīng)]有進(jìn)行驗(yàn)證，更沒(méi)有針對(duì)中心位置進(jìn)行微生物驗(yàn)證等。 廠房與設(shè)施 無(wú)菌的環(huán)境是生產(chǎn)出合格的無(wú)菌藥品的基礎(chǔ)保證，非無(wú)菌的生產(chǎn)環(huán)境不可能生產(chǎn)出無(wú)菌產(chǎn)品。因此， 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境至關(guān)重要，它主要涉及無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的設(shè)計(jì)、布局、設(shè)施條件、環(huán)境消毒、氣流狀況等。 空調(diào)回風(fēng)口的設(shè)計(jì) 根據(jù)上表的調(diào)查發(fā)現(xiàn)， 回風(fēng)口可能是引起微生物污染的重要因素之一?；仫L(fēng)口可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①企業(yè)將總回風(fēng)口放在之前，當(dāng)新風(fēng)壓力大、停電時(shí)很有可能導(dǎo)致新風(fēng)倒灌污染無(wú)菌區(qū)。一旦發(fā)生，即使采用了電動(dòng)閥來(lái)控制閥門(mén)倒灌，也不能萬(wàn)無(wú)一失。②無(wú)菌生產(chǎn)新疆農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文 9 區(qū)域和非無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域采用同一回風(fēng)口，這樣非無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的非無(wú)菌空氣有可能進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域而導(dǎo)致污染。③回風(fēng)口和回風(fēng)豎井的塵埃和微生物沉積。 無(wú) 菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流流向 要想確保無(wú)菌生產(chǎn)，生產(chǎn)區(qū)域氣流流向也可能存在很大的問(wèn)題，其主要表現(xiàn)在 ：①萬(wàn)級(jí)背景局部百級(jí)設(shè)計(jì)房間的氣流流向很亂，多個(gè)地方存在死角，容易導(dǎo)致塵埃和微生物的聚集，從而污染經(jīng)過(guò)的人員和物品。②非生產(chǎn)狀態(tài)下局部百級(jí)如果不開(kāi)啟，并且有簾幕擋住的話，無(wú)法保證百級(jí)的凈化效果。 房間密閉性 房間密閉性可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①穿墻電管下端密封不好，污染物很有可能經(jīng)過(guò)穿墻的電管直接進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域。一般需要進(jìn)行里外兩頭的密封。②墻體內(nèi)電源、插座內(nèi)部密封不好，這也是污染源之一。③目前墻面與地面 的連接處一般采用密封膠來(lái)密封，但是密封效果不好?？赡軐?dǎo)致水、藥液經(jīng)過(guò)墻面與地面的連接處進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域而污染，也可能導(dǎo)致水和藥液在連接處存留而滋生微生物，極大地污染無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域。 地漏 地漏可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)有：①液封高度不夠，極易干涸，使排水管道內(nèi)的臭氣返入室內(nèi)。②扣碗可以輕易取出，或由于管道內(nèi)的正壓引起扣碗上浮，液封易被管道內(nèi)形成的負(fù)壓抽吸破壞，都會(huì)使液封遭到破壞，導(dǎo)致臭氣溢出。③地下管道里爬上來(lái)的帶有病菌的蟑螂等害蟲(chóng)和大部分病菌易通過(guò)地漏進(jìn)入潔凈區(qū)而污染潔凈區(qū)。④地漏處理不干凈，易殘留殘?jiān)?、微生物等? 設(shè)備 設(shè)備是藥品生產(chǎn)中物料投入到轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的工具和載體。藥品質(zhì)量的最終形成通過(guò)生產(chǎn)而完成，也就是藥品生產(chǎn)質(zhì)量的保證很大程度上依賴(lài)設(shè)備系統(tǒng)的支持。 除菌過(guò)濾設(shè)備 灌封車(chē)間 使用 除菌過(guò)濾設(shè)備 可能存在的風(fēng)險(xiǎn)：①企業(yè)在選擇過(guò)濾設(shè)備時(shí) 僅僅考慮孔徑，而沒(méi)有考慮材質(zhì)、平均孔徑和絕對(duì)孔徑的差別。②濾芯的除菌效果沒(méi)有進(jìn)行驗(yàn)。③在檢測(cè)過(guò)程中忽略了過(guò)濾系統(tǒng)的完整性檢測(cè)。④在濾芯滅菌后安裝過(guò)程可能帶入污染。⑤采取一道過(guò)濾濾芯，如果破裂會(huì)造成較大的損失。⑥采用一道過(guò)濾濾芯，如果放在無(wú)菌區(qū)可能對(duì)無(wú)菌環(huán)境引起微生 物污染。⑦濾芯重復(fù)使用沒(méi)有經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證等。 灌封機(jī) 灌封機(jī)的好壞，運(yùn)行的穩(wěn)定程度，直接影響到產(chǎn)品無(wú)菌水平。灌封設(shè)備可能存在的風(fēng)險(xiǎn)新疆農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文 10 主要有：①設(shè)備自動(dòng)化程度不高，人員的污染會(huì)加大。②設(shè)備運(yùn)行不穩(wěn)定，會(huì)增大微生物污染機(jī)會(huì)。設(shè)備采用隔離裝置會(huì)減少外部的污染。③設(shè)備清潔不凈，會(huì)出現(xiàn)交叉污染和微生物污染等。 干熱滅菌設(shè)備 在藥品生產(chǎn)過(guò)程中 采用滅菌隧道，可以減少人員轉(zhuǎn)移物品過(guò)程中的污染。滅菌隧道可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①隧道內(nèi)傳送帶下有很多碎玻璃和微粒。②隧道進(jìn)出口的壓差設(shè)計(jì)不合理會(huì)影響隧道內(nèi)的熱風(fēng) 流向。③排風(fēng)口沒(méi)有防倒灌措施，在停產(chǎn)時(shí)會(huì)有外部空氣進(jìn)入污染。④百級(jí)壓差沒(méi)有控制，堵塞和穿透無(wú)法知道。⑤隧道安裝方式會(huì)影響無(wú)菌區(qū)環(huán)境。⑥隧道保溫不好，容易影響潔凈區(qū)的溫濕度。⑦出瓶口瓶溫過(guò)密封膠的質(zhì)量至關(guān)重要，在高溫下容易老化或毀壞。 其他 除了上面人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備和物料所提到的影響因素外，還有很多影響因素。 無(wú)菌工作服 無(wú)菌工作服的材料一般為無(wú)紡布，采用帶頭套的服裝，考慮到使用成本，企業(yè)都是使用重復(fù)滅菌的無(wú)菌工作服，多次使用直至破裂或不合體后才棄掉不用。重復(fù)使用的無(wú)菌工作服可能存在的 風(fēng)險(xiǎn)主要有：①多次滅菌有脫落物。②破裂，或無(wú)法阻隔人體的污染。③與人體不匹配，過(guò)于寬松，出現(xiàn)污染物排放的縫隙。④過(guò)緊，人員不舒服。⑤滅菌后被污染，在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)污染環(huán)境和產(chǎn)品。⑥無(wú)菌服管理不當(dāng)，已穿、未穿、已滅菌的交叉污染，或超時(shí)限使用等。 無(wú)菌手套 無(wú)菌手套一般采用無(wú)微粒、不易破裂、無(wú)脫落物的材料，如乳膠手套、丁晴手套等。無(wú)菌手套可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①輕微破裂無(wú)法肉眼觀察，會(huì)引起操作污染。②手套太緊，容易出汗，帶來(lái)污染。③手套使用后處理不到位，內(nèi)部污染物較多 等。 口罩 口罩是目前 非常薄弱的環(huán)節(jié)，因?yàn)榭谇粌?nèi)的微生物很容易通過(guò)口罩進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域而污染生產(chǎn)環(huán)境和產(chǎn)品?？谡殖３２捎脽o(wú)紡布和絲綢，很多是單層，并且沒(méi)有任何的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)來(lái)說(shuō)明口罩的隔離性。企業(yè)使用的口罩可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①過(guò)于寬松，口腔中污染物會(huì)隨氣流進(jìn)入環(huán)境。②過(guò)濾效果不好，不能阻隔口腔中污染物。③太密，操作人員呼吸不好。④材質(zhì)不好，本身脫落物多。⑤口罩重復(fù)使用的滅菌問(wèn)題等。 新疆農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文 11 清潔工具 任何的生產(chǎn)都離不開(kāi)清潔工具，清潔工具 可能存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有：①短絲易掉毛的抹布一般較厚，這樣微生物容易殘留其中，不易清 潔和滅菌。②海綿吸頭 拖把， 由于內(nèi)部小孔很多而且厚度很大，微生物和塵埃特別易于在內(nèi)殘留和滋生，要清潔基本是不可能的。一般情況下海綿不能在高溫下滅菌，所以消毒劑浸泡也不能完全保證海綿吸頭的無(wú)菌。③由于拖把的手桿很長(zhǎng)而且內(nèi)部為空，有很多塑料件，所以選用高溫滅菌也不太可能，消毒劑擦拭和浸泡也不現(xiàn)實(shí)，這樣也易于帶來(lái)微生物污染。 消毒工具 酒精作為消毒工具經(jīng)常被使用，其存在的風(fēng)險(xiǎn)主要有： 酒精配制沒(méi)有采用無(wú)菌過(guò)濾，導(dǎo)致配制出來(lái)的 75％酒精可能含有微生物。 ： 無(wú)菌操作人員數(shù)量 根據(jù)如上對(duì)人員 的污染情況分析，確定控制無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的人員數(shù)量非常重要。另外，還應(yīng)規(guī)范無(wú)菌操作人員的操作幅度，盡可能減少運(yùn)動(dòng)。人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以證明對(duì)無(wú)菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒(méi)有影響才能確定 [4]。 非生產(chǎn)人員的進(jìn)入 非生產(chǎn)人員如參觀人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等，由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)的微生物知識(shí)、無(wú)菌更衣要求和無(wú)菌操作要求 的培訓(xùn)，在更衣以及無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作 過(guò)程 中 很有可能給無(wú)菌生產(chǎn)區(qū) 域帶來(lái)微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域。 如果需要進(jìn)入，應(yīng)嚴(yán)格培訓(xùn)并由無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)進(jìn)入，并進(jìn)行指導(dǎo) 和監(jiān)督。 作為藥品，生產(chǎn)區(qū)域人員最需要的是微生物知識(shí)、消毒和滅菌知識(shí)等的培訓(xùn)，而且無(wú)菌更衣和無(wú)菌操作的培訓(xùn)也非常重要。 玻璃瓶的無(wú)菌 玻璃瓶一般采用聯(lián)動(dòng)方式的洗瓶，可以減少人為轉(zhuǎn)移過(guò)程的微生物污染。由于需要經(jīng)過(guò)較高溫度、較長(zhǎng)時(shí)間（一般 350℃、 5min）的烘烤，玻璃瓶的質(zhì)量和玻璃瓶與膠塞的匹配密封情況非常重要，既要保證蓋塞效果，又要保證密封效果。 無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的設(shè)計(jì) 對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的設(shè)計(jì)原則主要有如下幾點(diǎn)：①無(wú)菌操作區(qū)為所有無(wú)菌的物品、人員、設(shè)備、環(huán)境的集中區(qū)域，有菌 區(qū)域和無(wú)菌區(qū)域應(yīng)嚴(yán)格分開(kāi)。②滅菌后物品應(yīng)在單向?qū)恿鞯沫h(huán)新疆農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文 12 境保護(hù)下運(yùn)輸和存放。③生產(chǎn)路線盡可能短。④無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域根據(jù)具體情況盡可能小。⑤人流、物流分開(kāi)，其進(jìn)出通道應(yīng)分開(kāi)等。 ⑥非生產(chǎn)狀態(tài)下打開(kāi)風(fēng)幕，起到凈化作用。 無(wú)菌空間環(huán)境消毒 無(wú)菌空間環(huán)境常用的消毒方式有：甲醛熏蒸、臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、雙氧水熏蒸和其他消毒劑熏蒸等。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求相一致，且應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。生產(chǎn)中應(yīng)該根據(jù)具體情況選擇最優(yōu)的消毒方式以保證無(wú)菌環(huán)境達(dá)到規(guī)定的要求 [5]。 在無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中， 用于廠房、環(huán)境、設(shè)備等消毒的消毒劑有很多。如： 75%的酒精，%新潔爾滅， 5%甲酚皂。由于酒精具有揮發(fā)快、消毒效果好、無(wú)殘留、對(duì)人體危害小等優(yōu)點(diǎn)，一般都選用 75％的酒精來(lái)進(jìn)行消毒處理。但是消毒劑不可能起到真正的全部殺滅微生物的效果，而且消毒劑本身也可能帶來(lái)微生物的污染。無(wú)水酒精配制后保存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，由于酒精易揮發(fā)，酒精濃度降低而達(dá)不到消毒效果。 所以在一定要定期檢查， 確保消毒劑的功效。 地漏 考慮到對(duì)于進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的物品的污染，還是應(yīng)該非常重視地漏的設(shè)計(jì)和處理。潔凈區(qū)地漏的處理有如下要求：①每 天生產(chǎn)結(jié)束后需要進(jìn)行清潔。②生產(chǎn)結(jié)束后需要用消毒劑液封。③長(zhǎng)時(shí)間不用時(shí)，要經(jīng)常檢查并加以消毒 [6]。 除菌過(guò)濾設(shè)備 藥液應(yīng)通過(guò)濾芯除菌過(guò)濾達(dá)到無(wú)菌水平。 GMP 要求采用二道除菌過(guò)濾濾芯來(lái)保證除菌效果，防止一道濾芯破裂或泄漏而導(dǎo)致微生物污染。應(yīng)采用 或更小孔徑的除菌過(guò)濾級(jí)濾芯。濾芯使用前后需要進(jìn)行完整性檢測(cè)確保其除菌效果 [1]。 潔凈區(qū)清潔工具 無(wú)菌操作區(qū)常用的清潔工具就是抹布和拖把。清潔工具 在無(wú)菌生產(chǎn)中帶來(lái)微生物污染的情況是比較常發(fā)生的，但往往容易被忽視，其危險(xiǎn)是很?chē)?yán)重的。廠家使 用的抹布是短絲易掉毛的抹布。 建議選用長(zhǎng)絲不掉毛的抹布。 由于海 綿的強(qiáng)吸水性，在擦拭墻體和地面時(shí)海綿拖把在無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域也很常見(jiàn)。 針對(duì)拖把，建議不要選用海綿吸頭，采用抹布的吸頭，可以拆卸下來(lái)清洗滅菌 [5]。 其他 關(guān)于無(wú)菌工作服，建議企業(yè)采用全部密封的無(wú)菌工作服，這樣可以很好地起到隔絕人體污染的作用。對(duì)無(wú)菌工作服的生產(chǎn)廠家而言，應(yīng)明確無(wú)菌工作服的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，除材質(zhì)、尺寸外，還應(yīng)該有脫落物指標(biāo)、顆粒過(guò)濾效率、細(xì)菌過(guò)濾效率等指標(biāo)。 新疆農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文 13 經(jīng)過(guò)實(shí)際觀察、調(diào)查分析，我發(fā)現(xiàn)南京特豐藥業(yè)有限公司在生產(chǎn)復(fù)方葡萄糖酸鈣口 服溶液的過(guò)程中基本能夠按照 GMP 的規(guī)定來(lái)完成，但在部分細(xì)節(jié)上還需要加強(qiáng)控制，例如：非生產(chǎn)人員進(jìn)入無(wú)菌環(huán)境的操作，潔凈區(qū)與一般區(qū)共用中央空調(diào)等。 希望在以后的 生產(chǎn) 中 能夠嚴(yán)格執(zhí)行操作規(guī)程，定期做好設(shè)備驗(yàn)證，進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，使裝置設(shè)備均可為藥品生產(chǎn)提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 參考文獻(xiàn) [1]國(guó)家藥典委員會(huì) .中 華人民共和國(guó) 藥典第二部 [S].中國(guó)醫(yī)藥科技出版社 . 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