【文章內(nèi)容簡介】 這也能解釋為什么 M受體阻斷劑的支氣管舒張作用比其他支擴劑強的原因。 正常 COPD 迷走張力 迷走神經(jīng) 乙酰膽堿 抗膽堿能藥物 阻力與 半徑 4成反比 正常氣道有一定的膽堿 能張力， 使得氣道處于 輕微的收縮狀態(tài)，且對 抗膽堿能藥物有輕微反 應(yīng)。 在 COPD， 氣道狹 窄，同樣程度的膽堿能 張力對氣道阻力會產(chǎn)生 更大的效應(yīng)。 相對而言， 抗膽堿能藥物就會產(chǎn)生 更大的支氣管舒張效果。 在 COPD， 膽堿能張力 可能是氣道狹窄的主要 可逆因素。 Peter J. Barnes “Theoretical aspects of anticholinergic treatment” 膽堿能張力為 COPD氣道狹窄主要可逆因素 抗膽堿能藥物阻斷 副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿 乙酰膽堿激活氣道膽堿能受體 鳥苷酸環(huán)化酶釋放 催化 GTP 轉(zhuǎn)變成 cGMP 增加了 cGMP含量 刺激肥大細胞脫顆粒 支氣管平滑肌痙攣 增加粘液分泌 不經(jīng)過 GTP － 直接擴張支氣管 加重炎癥 支氣管舒張 ACH ACH ACH ACH 支氣管收縮 抗膽堿能的作用機理 M受體阻斷劑的優(yōu)點與不足 ? 優(yōu)點 :是唯一可以減低氣道迷走神經(jīng)張力的支氣管舒張劑， 支氣管 舒張作用最強 維持時間長 安全性高 ,對心血管影響小 長期使用無耐藥性 ? 不足 :起效時間略慢于 B受體激動劑 ? 推薦 :是 ATS， ERS等呼吸學(xué)會的 COPD GUIDELINE推薦的第一線用 藥，并推薦規(guī)則使用 交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素 去甲腎上腺素激活 ?腎上腺素能受體 腺苷酸環(huán)化酶釋放 催化 ATP 轉(zhuǎn)變成 cAMP 增加了 cAMP含量 抑制肥大細胞脫顆粒 松弛支氣管平滑肌 增強粘液的清除功能 抑制炎癥 支氣管舒張 ?2激動劑的作用機理 ?2激動劑 的優(yōu)缺點 優(yōu)點：起效快 . 有抗炎作用 . 不足 : 不能減低 COPD氣道迷走神經(jīng)張力 . 快速耐受性 . 反跳性支氣管收縮 . 心血管系統(tǒng)副作用大 . 有增加支氣管對組胺，乙酰甲膽堿的敏感性的趨勢 . 推薦：在使用 M受體阻斷劑還不能完全解決問題時的有效補充 ,或與 M受體 阻斷劑一起聯(lián)合用藥 . 增強粘液的清除功能 交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素 去甲腎上腺素激活 ?腎上腺素能受體 腺苷酸環(huán)化酶釋放 催化 ATP 轉(zhuǎn)變成 cAMP 增加了 cAMP含量 抑制肥大細胞脫顆粒 松弛支氣管平滑肌 抑制炎癥 支氣管舒張 5‘ AMP () 茶堿 磷酸二酯酶 茶堿的作用機理 茶堿的優(yōu)缺點 優(yōu)點： 有舒張支氣管之外的作用 . 與 M受體阻斷劑在 COPD治療中有協(xié)同作用 . 不足：不能解決 COPD氣道迷走神經(jīng)張力異常增高的問題，舒張支氣 管的作用弱于 M受體阻斷劑及 ?2激動劑 . 有眾所周知的毒性，治療窗狹窄，與多種藥物共 同使用時會 改變其血藥濃度 .惡心 , 嘔吐 , 震顫 , 心悸，心率失常，癜癇 , 低血鉀 ,高血鈣等 .有潛在生命威脅 ,有報道顯示會增加 COPD的 死亡率及危及生命的意外事件發(fā)生率 . 沐舒坦 的抗炎作用 ? Park等發(fā)現(xiàn)沐舒坦能抑制人白細胞和肥大細胞釋放組織胺，白三烯和細胞因子，可抑制支氣管上皮細胞的炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)， 100microM的沐舒坦能明顯抑制抗 IgE誘導(dǎo)的嗜堿性粒細胞釋放組胺， LTC4， IL4，IL13， 并能減少 C5a誘導(dǎo)單核細胞釋放組胺和 LTB4。 ? 研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒細胞的反應(yīng)，包括呼吸爆發(fā)，溶酶體的釋放。 Gillissen. A et al, Respiratory Medicine (1998) 92, 609623 沐舒坦 的抗炎作用 ? 沐舒坦通過抑制磷脂酶 A2和活化乙酰轉(zhuǎn)移酶的雙重作用而減少游離的花生四烯酸的濃度。 ? 研究還發(fā)現(xiàn)，沐舒坦能減少 TNFA， IL2及干擾素 A。 ? 沐舒坦的抗炎作用呈劑量依賴性。 Gillissen. A et al, Respiratory Medicine (1998) 92, 609623 沐舒坦 的抗氧化作用 ? 沐舒坦可抑制反應(yīng)性的自由氧基團 (ROS)如 O2, O2,H2O2,.OH,HOCL的過氧化作用 (體外實驗）。 ? 沐舒坦對反應(yīng)性的自由氧基團有直接的清除作用。 ? 沐舒坦通過清除 .OH和抑制激活的單核細胞釋放 IL1,TNF從而抑制由 LPS介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化過程。 ? 生理濃度下的沐舒坦抑制人 PMN細胞的移行和化學(xué)防御反應(yīng)而起到抗炎作用。 ? 沐舒坦的抗氧化作用呈劑量依賴性。 Gillissen. A et al, Respiratory Medicine (1998) 92, 609623 沐舒坦對人體抗氧化作用的臨床實驗： ?沐舒坦（ 120mg/day)減輕癌癥病人接受博來霉素、亞硝脲治療所致肺功能惡化。 ?沐舒坦對術(shù)后肺部并發(fā)癥的影響（大型多中心雙盲試驗）：252例病人，沐舒坦 1g/day iv ,治療六天（手術(shù)前后各三天），與安慰劑比較 肺不張發(fā)生率降低（ % vs %， P）， ARDS和其它胸部術(shù)后肺部并發(fā)癥減少。 沐舒坦 —— 抗炎抗氧化作用 Gillissen. A et al, Respiratory Medicine (1998) 92, 609623 ? NAC在 （ 6001800mg） 后，在 BAL中未檢出。 ?而沐舒坦對肺組織有高度親和力，肺組織濃度可比血清濃度高 20倍以上。 ?沐舒坦 (1g/天）具有抗炎抗氧化活性。 沐舒坦 — 抗炎抗氧化作用 Gillissen. A et al, Respiratory Medicine (1998) 92, 609623 （與 N乙酰半胱氨酸相比） 病情嚴(yán)重情況 輕度 中度 重度 抗膽堿能 茶堿 吸入激素 定量噴霧劑 霧化吸入 + + + 或 + 霧化吸入 霧化吸入 定量噴霧劑 階梯形給藥 , 以得到最佳方案 茶堿 茶堿 + ?2agonist 抗膽堿能 + ?2agonist 抗膽堿能 + ?2agonist 抗膽堿能 + ?2agonist 抗膽堿能 中國的 COPD GUIDELINE推薦的階梯治療 GOLD— COPD穩(wěn)定期的治療 藥物治療： 支氣管擴張劑治療是 COPD癥狀治療的中心。 分期 特征 推薦的治療 所有病人 避免危險因子 流感疫苗接種 0期：危險期 慢性癥狀（咳嗽，咳痰） 暴露于危險因子 肺功能正常 I期 :輕度 COPD FEV1/FVC70% FEV180%預(yù)計值 伴有或不伴有癥狀 按需使用支氣管擴張劑如 愛全樂 ,可必特 II期 :中度 COPD