【文章內(nèi)容簡介】 4. 用該發(fā)電系統(tǒng)給蓄電池充電時，需配用光電子所專門研制的充電控制器，該控制器可控制蓄電池欠電自動充電，充滿自停。同時該控制器還可控制蓄電池過放電。 5. 蓄電池過充電壓： 14V 蓄電池過放電壓： 4. 糖尿病新藥重組口服長效促胰島素激素 促胰島素激素已成 為糖尿病治療的研發(fā)熱點 南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 11 胰高血糖素樣肽 1(glucagonlike peptide1, GLP1)又稱促胰島素激素，已成為世界各國競相開發(fā)的熱點，大量實驗已經(jīng)證明 GLP1有以下特殊功能： ① GLP－ 1是目前已知的降血糖功能最強的短肽激素， 具有血糖依賴性促進胰島素分泌作用，可使正常人胰島素指數(shù)增高 10倍。而且 GLP－ 1的降糖作用具有 自我調(diào)節(jié)功能，隨著血糖水平下降 ， 其 促胰島素分泌作用減弱 ， 故不會發(fā)生低血糖反應(yīng)； ② 應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)已證實 GLP－ 1可使促進胰島 β 細(xì)胞內(nèi)胰島素基因表達從而加速胰島素 (原 )的合成和分泌； ③ GLP－ 1 能 通過 促進 胰島素和生長抑素分泌抑制胰升血糖素分泌 ， 維持正常血糖水平， 而且其作用亦具有血糖依賴性。 ④ GLP－ 1可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使糖尿病患者產(chǎn)生飽食感，進而抑制胃部排空，從而消除糖尿病患者的“三多一少”癥狀； ⑤ GLP1能夠促進胰管上皮細(xì)胞分化為 胰島 β 細(xì)胞，促進胰島 β 細(xì)胞再生，而且能有效抑制胰島 β 細(xì)胞凋亡，從而使胰腺功能逐步恢復(fù)正常。因此， GLP1對糖尿病具有 “治標(biāo)治本”的特殊療效。 ⑥ GLP1能提高受體對胰島素敏感性，減少 I型糖尿病患者的胰島素需要量，而且口服 GLP1能增強機體的免疫耐受，降低免疫系統(tǒng)對胰島細(xì)胞的攻擊和損傷，對 I型糖尿病具有積極的預(yù)防和治療作用 。 GLP 1在糖尿病治療 (特別是Ⅱ型糖尿病治療 )上具有十分誘人的潛在應(yīng)用價值 ， 但是由于天然 GLP1在體內(nèi) GLP1很快被 DPPIV（二肽酶 IV）降解，使其體內(nèi)半衰期很短 (僅2－ 5分鐘 )，因此天然 GLP1不能直接用作醫(yī)療用途 ,長期以來限制了 GLP1的醫(yī)療應(yīng)用。 本項目的優(yōu)勢 采用重組畢赤酵母高效生產(chǎn)促胰島素激素 (GLP)多肽藥，研發(fā)具有“治標(biāo)治本”特殊療效的口服降糖藥物，可避免患者長期打針注藥的 痛苦，從根本上治療和消除糖尿病患者“久病纏身”的痛苦，在糖尿病治療上具有重要意義。 本項目通過對天然 GLP－ 1 基因進行改造獲得可表達口服長效促胰島素激素藥物的GLPM基因，首次創(chuàng)建了多拷貝串聯(lián)融合基因穩(wěn)定整合到畢赤酵母基因組內(nèi)的 GLP 超高產(chǎn)菌株 NKGLP18。用該菌株高密度發(fā)酵濃縮發(fā)酵上清液即可大量獲得 GLP 產(chǎn)物 (2g/L)，直接開發(fā)口服降糖片劑或膠囊?；蛴靡鹊鞍酌该盖?，使其成為單體開發(fā)降糖針劑。 南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 12 1)本項目研發(fā)的 GLP在其基因上已經(jīng)突變掉了 DPPIV的酶切位點，使其在體內(nèi)可以持續(xù)發(fā)揮作用； 2）本項 目研發(fā)的 GLP蛋白在其氨基酸序列上已經(jīng)突變掉了胰蛋白酶的作用位點，可以開發(fā)口服長效降糖 GLP藥物。 3）工程菌株表達量高、發(fā)酵生產(chǎn)工藝簡單，易于操作； 4）高效 GLP工程菌株已經(jīng)申請了中國發(fā)明專利，具有自主的知識產(chǎn)權(quán)。 5）目前國內(nèi)外還沒有 GLP新藥產(chǎn)品上市； 6） GLP是人源性多肽的基因改造產(chǎn)物，對人體安全。 7） GLP1能夠促進 胰島 β 細(xì)胞再生、抑制胰島 β 細(xì)胞凋亡，具有 “治標(biāo)治本”特殊療效。 大量實驗結(jié)果表明，用 NKGLP18 菌株分泌表達的 GLP 具有明顯的降血糖和治療效果。目前國內(nèi)市場上尚無 GLP 產(chǎn)品 ，國外實驗室用 GLP1 原型多肽極其昂貴 (晶美公司代理，售價 4000 元 /mg )。 GLP新藥的問世必將為眾多的糖尿病患者帶來福音，并產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。 市場前景 1） GLP新藥具有的“ 治標(biāo)治本 ”作用可打破糖尿病不能從根本上治愈觀念，其上市將給數(shù)以億計的糖尿病患者帶來擺脫“ 久病纏身 ”的希望，必將為廣大患者所接受和認(rèn)可。 2） GLP新藥的上市將為企業(yè)帶來巨大的經(jīng)濟利潤。 GLP新藥預(yù)計每盒針劑（ 10支）售價為 30元，每盒片劑（ 10片）售價為 20元。 剛上市前三年，假設(shè)每年有 100 萬患者使用 GLP 新藥，其中 50 萬患者每人每月用一盒針劑， 50 萬患者每人每月使用兩盒片劑，這樣企業(yè)每年就能獲得 億元的總收入。 產(chǎn)品上市三年后，假設(shè)每年有將近 500 萬糖尿病患者使用此藥，其中 300 萬每人每月用一盒針劑， 200 萬患者每人每月使用兩盒片劑，這樣企業(yè)每年就能獲得 億元的總收入。 專利申請情況 本技術(shù)已申報中國發(fā)明專利，專利名稱： 一種高產(chǎn)促胰島素激素的畢赤酵母工程菌南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 13 及其構(gòu)建方法。 技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種 高產(chǎn)促胰島素激素畢赤酵母工程菌 (Pichia pastoris)及其構(gòu)建方法 ，屬于分子生物領(lǐng)域。申請日 期： 2020 年 10月，專利受理號：。 本發(fā)明通過對天然 GLP－ 1基因進行改造獲得可表達口服長效藥物的 GLPM基因，首次創(chuàng)建了多拷貝串聯(lián)融合基因穩(wěn)定整合到畢赤酵母基因組內(nèi)的 GLP超高產(chǎn)菌株NKGLP18。用該菌株高密度發(fā)酵濃縮發(fā)酵上清液即可大量獲得 GLP產(chǎn)物 (2g/L)，直接開發(fā)口服降糖片劑或膠囊?；蛴靡鹊鞍酌该盖?，使其成為單體開發(fā)降糖針劑。 采用本發(fā)明生產(chǎn)促胰島素激素 (GLP)多肽藥物，研發(fā)具有“治標(biāo)治本”特殊療效的口服降糖藥物，可避免患者長期打針注藥的痛苦，從根本上治療和消 除糖尿病患者“久病纏身”的痛苦，為數(shù)以億計的糖尿病患者帶來福音，并為企業(yè)創(chuàng)造巨大的經(jīng)濟效益。 目前國內(nèi)、外尚無構(gòu)建畢赤酵母 (Pichia pastoris)GLP1 工程菌的報道。 GLP 降糖效果實驗 本研究采用 STZ 誘導(dǎo) Wistar 大鼠進而建立 2型糖尿病動物模型， 進行 GLP療效試驗。 GLP 藥效分析結(jié)果表明，每天給藥 200μg /kg GLP 對 2型糖尿病模型大鼠有極其顯著的降血糖作用，其降糖效果明顯高于西藥降糖靈。表明用 NKGLP18 菌株分泌表達的GLP 具有明顯的降血糖和“ 治標(biāo)治本 ”特殊效果。 項 目產(chǎn)業(yè)工藝流程 發(fā)酵罐大規(guī)模發(fā)酵（ 100L）； 內(nèi)壓式中空纖維膜過濾濃縮； pBS緩沖液稀釋濃縮液； 外壓式中空纖維膜過濾濃縮； 冷凍干燥； 陰離子交換吸附柱； 緩沖液洗脫； 冷凍干燥； 葡聚糖凝膠 G100 過濾； 分部收集，冷凍干燥； 南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 14 1葡聚糖凝膠 G25 過濾除鹽； 1冷凍干燥； 1將粉末溶于緩沖液中； 1用胰蛋白酶酶切，使其成為單體開發(fā)降糖針劑，加佐劑制成針劑； 1或者將粉末直接制成膠囊或者藥片； 1進行藥理學(xué)活性檢測； 1急性毒性、生殖 和長期毒性試驗； 1免疫原性試驗； 1 I期臨床：耐受性及藥代動力學(xué)研究； II期臨床：劑量探索試驗； 2 III 期臨床試驗； 2新藥申請； 2工業(yè)化生產(chǎn)，新藥上市。 5. 利用家蠅處置廢棄發(fā)酵殘渣生產(chǎn)功能飼料 發(fā)酵殘渣是酶制劑、制藥、食品等工業(yè)生產(chǎn)排出的廢棄物，在未經(jīng)處理的情況下，發(fā)酵殘渣形成了有機廢棄物，會造成新的環(huán)境問題；同時也造成廢棄發(fā)酵殘渣中可再利用的植物蛋白資源的嚴(yán)重浪費。目前，廢棄發(fā)酵殘渣的轉(zhuǎn)化利用已引起人們的關(guān)注，減量化、無害化、資源化處置技術(shù)已列入環(huán)?？蒲许椖恐小? 利 用家蠅幼蟲作為生物轉(zhuǎn)化器，可高效轉(zhuǎn)化發(fā)酵殘渣中含有的大量植物蛋白、糖類等碳源和氮源。這種處置方式是安全有效、資源化再利用的最好途徑。所得的蠅蛆蛋白所含氨基酸平衡良好，含量豐富，而且含有多種生物活性物質(zhì)，可以促進動物的生長，其中抗菌肽對細(xì)菌和真菌都具有明顯的抑殺作用，因而是抗生菌的理想替代品。蠅蛆蛋白是理想的“功能性飼料”。利用家蠅幼蟲為“生物反應(yīng)器”不但對廢棄發(fā)酵殘渣進行安全無害的處置，還可以生產(chǎn)出功能飼料，在養(yǎng)殖業(yè)中具有很高的應(yīng)用價值。有效地解決了廢棄發(fā)酵殘渣環(huán)境危害以及養(yǎng)殖業(yè)產(chǎn)品中獸藥和抗生素殘留超標(biāo)兩 方面的問題。在轉(zhuǎn)化處理過程中所產(chǎn)生的廢料經(jīng)過無害化處理，又可轉(zhuǎn)化生產(chǎn)土壤改良劑和植物生長促南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 15 進劑，用于有機綠色農(nóng)產(chǎn)品的生產(chǎn)。我們自 1997 年起利用蠅蛆幼蟲作為“生物反應(yīng)器”，開展了將有機廢棄物轉(zhuǎn)化為蠅蛆蛋白的開發(fā)研究，包括過期食品、大豆殘渣、酒糟、谷物廢棄物的轉(zhuǎn)化研究。目前已經(jīng)完善了家蠅飼養(yǎng)流程，形成了工廠化潔凈養(yǎng)殖家蠅幼蟲的規(guī)?；a(chǎn)技術(shù)，并建立了一套減量化、資源化、再利用處置有機廢棄物的有效方法，使有機廢棄物中的蛋白轉(zhuǎn)化率達到了 30％。同時，利用轉(zhuǎn)化后的蠅蛆作為功能飼料的開發(fā)研究和轉(zhuǎn)化后廢棄飼料作為土壤改 良劑。 主要工藝路線 市場和效益 食品加工業(yè)和商業(yè)所產(chǎn)生的廢棄食品至少超過食品生產(chǎn)和消費總量的 ％。這個數(shù)量足以保證應(yīng)用這一技術(shù)生產(chǎn)的原料要求。廢棄食品被棄置，不但造成資源的浪費，收收 集集 運運 輸輸 封封 存存 脫脫 水水 處處 理理 粉粉 碎碎 混混 和和 發(fā)發(fā) 酵酵 處處 理理 培培 養(yǎng)養(yǎng) 基基 配配 制制 家家 蠅蠅 幼幼 蟲蟲 規(guī)規(guī) 模模 化化 養(yǎng)養(yǎng) 殖殖 種種 蠅蠅 種種 質(zhì)質(zhì) 保保 存存 成成 蟲蟲 飼飼 養(yǎng)養(yǎng) 幼幼 蟲蟲 養(yǎng)養(yǎng) 殖殖 （（ 廢廢 棄棄物物 的的 消消 化化 ）） 蠅蠅 蛆蛆 蛋蛋 白白 的的 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 化化 蟲蟲 料料 分分 離離 幼幼 蟲蟲 前前 處處 理理 功功 能能 飼飼 料料 生生 產(chǎn)產(chǎn) 固固 化化 處處 理理 粉粉 化化 處處 理理 功功 能能 飼飼 料料 土土 壤壤 改改 良良 劑劑 生生 產(chǎn)產(chǎn) 前前 處處 理理 發(fā)發(fā) 酵酵 處處 理理 造造 粒粒 土土 壤壤 改改 良良 劑劑 食食 品品 、 保保健健 品品 、 蛆蛆油油 生生 產(chǎn)產(chǎn) 植物生長促進劑 所得產(chǎn)品供給下游種、養(yǎng)殖業(yè)綠色農(nóng)產(chǎn)品的生產(chǎn) 廢廢 棄棄 發(fā)發(fā) 酵酵 殘殘 渣渣 收收 集集 廢棄發(fā)酵殘渣 南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 16 還造成環(huán)境問題和對食品安全的影響。廢棄食品的處置引起政府相關(guān)部門的關(guān)注。為解決環(huán)境污染和確保人民的食品安全和健康，已經(jīng)開始實施各類計劃，并扶植環(huán)保產(chǎn)業(yè)參與這類計劃。濱海新區(qū)目前有 60 家企業(yè)已經(jīng)加入了循環(huán)經(jīng)濟的產(chǎn)業(yè)鏈中，其中諾維信制藥和康師傅方便面等醫(yī)藥及食品企業(yè)在生產(chǎn)中都會產(chǎn)生有機廢棄物和廢棄食品，這些產(chǎn)業(yè)廢料都可以作為資源利用。以家蠅處置廢棄食品技術(shù)的應(yīng)用，為發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟提供了一個范例，相信由此產(chǎn)生的社會效益不可低估。 功能飼料作為 21世紀(jì)的新型飼料，具有能促進動物生長、增強免疫力，提高抗病、抗逆能力，改善動物產(chǎn)品品質(zhì)的功能，并減少環(huán)境污染，改善環(huán)境。轉(zhuǎn)化后的蠅蛆不論是作為鮮活飼料或餌料，還是加工成功能飼料應(yīng)用于禽類及水產(chǎn)養(yǎng)殖都已經(jīng)取得了明顯效果。目前，我市養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展速度加快，養(yǎng)殖業(yè)的產(chǎn)品數(shù)量相應(yīng)增加。僅漢沽楊家泊地區(qū)就有上萬畝 高密度養(yǎng)蝦池，作為中國對蝦養(yǎng)殖基地正在發(fā)展健康養(yǎng)殖，僅此地區(qū)年需要功能飼料超過 2 萬噸。利用蠅蛆功能飼料不但提供了有效的蛋白營養(yǎng)源，還可以有效地解決養(yǎng)殖成品農(nóng)藥、抗生素殘留問題，已經(jīng)引起養(yǎng)殖企業(yè)的興趣和重視，并已形成強勁的市場需求。此外，功能食品和綠色蔬菜的生產(chǎn)還推動了家蠅資源化利用其它副產(chǎn)品的需求。 專利號： 6. 環(huán)保型電去離子 (EDI) 集成膜技術(shù)及超純水生產(chǎn) 裝置 一、概述 在制藥、發(fā)電、電子、汽車、石化、冶金、電鍍等工業(yè)和實驗室領(lǐng)域，純水與超純水持續(xù)并將繼續(xù)有著廣泛的需求。因 此，純水的制備是一項滲透到多個工業(yè)和高科技研究領(lǐng)域中的重要技術(shù)，并由此而發(fā)展成為了一項龐大產(chǎn)業(yè)。 傳統(tǒng)的超純水生產(chǎn)工藝一直使用離子交換法作為核心的深度除鹽手段。該制水工藝有其先天性的缺陷，即離子交換樹脂需周期性地使用大量酸堿再生。這種化學(xué)再生不僅操作不便、消耗大量清洗水，同時更產(chǎn)生大量廢酸廢堿，成為水體和土壤環(huán)境的嚴(yán)重污染源。國內(nèi)每年因樹脂再生所消耗的酸堿均在千萬噸以上，產(chǎn)生的廢酸廢堿則更為可觀，對經(jīng)濟社會的可持續(xù)發(fā)展帶來很大危害。因此，開發(fā)高效便捷、環(huán)境友好的清潔純水生產(chǎn)技術(shù)至關(guān)重要。 南開大學(xué)應(yīng)用科技成果項目選編 17 以“反滲透 /電去離 子（ RO/EDI）”為核心的集成膜過程是近年來迅速成熟，并很快得到大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的最新一代超純水制造技術(shù)，在國際上已逐漸成為純水技術(shù)的主流。如 2020 年 4月在美國科羅拉多州， Ionpure 公司已建造成功產(chǎn)水量 1500T/h 的，世界最大規(guī)模的 EDI 水處理系統(tǒng)。 作為技術(shù)關(guān)鍵， EDI 是最新的第四代超純水生產(chǎn)技術(shù)，能夠全面解決超純水生產(chǎn)的酸堿消耗、環(huán)境污染、自動化程度差、系統(tǒng)復(fù)雜等一系列問題。 EDI 將在相當(dāng)長的時期內(nèi)決定純水技術(shù)的未來，因而也是當(dāng)前各國在純水產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域競爭的重點所在