【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 別為托氟沙星和氟羅沙星的 4 倍和 16 倍，對(duì)氟喹諾酮敏感的淋球菌的抗菌活性較其他氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物高 2～ 4 倍。因?qū)μ谴x有影響 2020 年 6 月施貴寶在美國(guó)撤市。 克林沙星 （ clinafloxacin） 本品由美國(guó) Warner2Lanbert 公司研制，其Ⅲ期臨床已完成，由于有光毒性和降低血糖的不良反應(yīng)，該公司僅申請(qǐng)其注射劑上市，并限用于住院重病人，后來(lái)重新評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)與效益后決定停止其上市申請(qǐng)〔 9〕。 普盧利沙星 本品由日本新藥公 司于 80 年代末期開(kāi)始研制，它是噻丁啶2 喹啉羥酸衍生物的脂溶性前體藥物，已在日本上市，在歐洲等地開(kāi)展廣泛的治療呼吸道、尿路等感染的臨床研究。在日本，普盧利沙星進(jìn)行了治療內(nèi)科、泌尿科、外科、婦產(chǎn)科、皮膚科、耳鼻喉科、眼科、牙科、口腔外科感染及感染性腸炎等總共 1822 例患者的療效分析?？偟呐R床有效率為 %。其中對(duì)呼吸道感染的有效率的 %，對(duì)感染性腸炎為 %，對(duì)尿路感染為%，對(duì)扁桃體、扁桃周?chē)撃[為 %，對(duì)淺表性化膿性疾藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 17 病為 %；對(duì)外科感染為 %，對(duì) 膽道感染為 %，對(duì)婦科感染為 %，對(duì)耳鼻喉科感染為 %，對(duì)眼科感染為 %，對(duì)牙科、口腔科感染為 %。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的清除率為 %，革蘭氏陰性菌為 %。不良反應(yīng)發(fā)生率為 %。 巴羅沙星 本品由日本中外制藥于 1988 年首次合成并與安萬(wàn)特公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)研究，在日本完成Ⅲ期臨床后，兩公司停止研發(fā)，于 1996 年將巴羅沙星在世界范圍內(nèi)的許可權(quán)轉(zhuǎn)給了韓國(guó)的 Choongwae 公司，后者在韓國(guó)對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行了進(jìn)一步的臨床研究和 策劃后于 2020 年 9 月 17 日獲得上市許可，同年 11 月 27 日正式在韓國(guó)市場(chǎng)推出巴羅沙星片劑，用于治療泌尿道感染、 呼吸道感染和一般感染。本品對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有廣譜活性，其中對(duì)臨床分的 MSSA、 MRSA、表葡菌、肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌的 MIC90 分別為： 、 、 、 和 ，其活性是氧氟沙星、環(huán)丙沙星和洛美沙星的 4～ 16 倍，與司帕沙星相當(dāng)。對(duì)革蘭氏陰性菌的活性總體講相當(dāng)于或低于氧氟沙星、環(huán)丙沙星和洛美沙星。對(duì)厭氧菌的活性?xún)?yōu)于氧氟沙星、環(huán)丙沙星和洛美沙星，相當(dāng)于或弱于司帕沙星。本品血中半衰期為 7～ 8h ，主要以原型由尿排泄， 48h 內(nèi)的累積尿中排泄率為 70 %～ 80 %。本品無(wú)潛在的光敏性，不良反應(yīng)發(fā)生率較低藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 18 ( %) ，其中惡心、嘔吐、軟便、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀 ( %) ,頭痛、頭重感等神經(jīng)癥狀 ( %)，皮疹、皮膚潮紅等皮膚癥狀( %)。 總的來(lái)講，近年來(lái)，第四代氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物層出不窮，相繼研制上市，它們既保留了前三代抗革蘭氏陰性菌的高活性，又明顯增強(qiáng)了抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，并對(duì)軍團(tuán)菌、支原體、 衣原體等均顯示出較強(qiáng)的活性，提高了對(duì)厭氧菌的活性。但是，我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，新藥雖然在臨床前進(jìn)行了系統(tǒng)的毒理學(xué)研究，上 市前做了大量的病例研究，但對(duì)考察其潛在的不良反應(yīng)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。在臨床應(yīng)用過(guò)程中，還應(yīng)密切關(guān)注第四代氟喹諾酮類(lèi)藥物的安全性。 第 4 代喹諾酮類(lèi)與其他藥物的相互作用 聯(lián)用鐵劑及合用含鋁離子和鎂離子的制酸劑其吸收受到抑制；未見(jiàn)有影響茶堿血藥濃度的報(bào)道。不宜與Ⅰａ類(lèi)（奎尼丁）及Ⅲ類(lèi)（胺碘酮、索他洛）抗心律失常藥和可延長(zhǎng)心電圖ＱＴｃ間期的藥物如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用 。 喹諾酮類(lèi)藥物 與華法令、Ｈ 2 受體拮抗劑、環(huán)絲氨酸、利福平和非甾體抗炎藥間存在著程度不同的相互作用。如非甾體抗炎藥與喹諾酮同服可能導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和驚厥的危險(xiǎn)性增大。糖尿病患者在服用喹諾酮類(lèi)藥物的同時(shí)口服降糖藥或用胰島藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 19 素，通常會(huì)引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥，因此，在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)糖尿病者的血糖變化，一旦出現(xiàn)低血糖應(yīng)立即停服喹諾酮類(lèi)藥物。 第四節(jié)． 莫西沙星 作用機(jī)制 一．主要機(jī)制 抑制細(xì)菌 DNA 回旋酶 (對(duì) G菌 )和拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ (對(duì) G+菌 ),干擾細(xì)菌 DNA 復(fù)制，殺滅細(xì)菌。 1. DNA 回旋酶 ( Gyrase) 主 要是通過(guò)抑制細(xì)菌 DNA 回旋酶 ( Gyrase)起到抗菌作用； DNA是高度纏繞的負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)，在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的過(guò)程中， DNA 首先要解旋把雙鏈打開(kāi)才能進(jìn)行復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。當(dāng)局部的 DNA 解旋時(shí)，使解旋兩端 DNA 發(fā)生過(guò)度纏繞，變成了正超螺旋，正超螺旋會(huì)妨礙 DNA雙鏈的進(jìn)一步解旋，這時(shí)候，就需要 DNA 回旋酶來(lái)去除正超螺旋。DNA 回旋酶包含了兩個(gè)亞單位： A 亞單位和 B 亞單位。其中 A 亞單位具有開(kāi)口活性和封口活性，可以把 DNA 雙鏈切斷再連接上。 B 亞單位提供能量，移鏈。在正超螺旋形成時(shí)， DNA 回旋酶結(jié)合到正超螺旋部位兩條 DNA 雙鏈上 ，由 A 亞單位發(fā)揮開(kāi)口活性，將后側(cè)的DNA 鏈切開(kāi)， B 亞單位負(fù)責(zé)提供能量，這時(shí)，前側(cè)的 DNA 鏈經(jīng)切口后移， A 亞基發(fā)揮封口活性將切口封閉， DNA 回復(fù)到負(fù)超螺旋。這是生理情況下 DNA 回旋酶的功能，將正超螺旋轉(zhuǎn)為負(fù)超螺旋，對(duì)于維持 DNA 正常轉(zhuǎn)錄和復(fù)制至關(guān)重要。 藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 20 氟喹諾酮類(lèi)藥物可以作用于 G菌 DNA 回旋酶的 A 亞單位。氟喹諾酮類(lèi)可嵌入到斷裂的 DNA 鏈中間，形成 DNA回旋酶－氟喹諾酮的三元復(fù)合物，抑制 A 亞單位的開(kāi)口和封口活性，這樣過(guò)度纏繞的正超螺旋不能去除， DNA 的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制就無(wú)法繼續(xù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 2. 拓?fù)洚?構(gòu)酶（ Topoisomerase IV） 通過(guò)抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶 IV（ Topoisomerase IV）起到抗菌作用；在 G+菌中，氟喹諾酮主要作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 。拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 具有解環(huán)連的作用，在姐妹染色體的分離過(guò)程中起重要作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ 連結(jié)于連環(huán)體 DNA，并在其中一個(gè) DNA 分子的雙鏈上造成缺口，另一 DNA 分子脫離后，再封閉缺口，使姐妹染色體分開(kāi)。這是拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 的功能。而氟喹諾酮類(lèi)可以抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 的這種解環(huán)連的功能，導(dǎo)致復(fù)制好的子代 DNA 不能正常分離， DNA 復(fù)制受阻，細(xì)菌繁殖受限。 氟喹諾酮類(lèi) 除了通過(guò)抑制 DNA 回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅳ 起作用以外，還可以通過(guò)誘導(dǎo) DNA 錯(cuò)誤復(fù)制，造成基因突變而引起細(xì)菌死亡；還可通過(guò)抑制 RNA 及蛋白合成起作用；以及抗菌后效應(yīng)。 二． 其他可能機(jī)制 a) 抑制細(xì)菌 RNA 及蛋白質(zhì)合成 ； b) 誘導(dǎo)菌體 DNA 錯(cuò)誤復(fù)制； c) 抗菌后效應(yīng)（ PAE） ； 藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 21 d) 新近研究發(fā)現(xiàn)新型氟喹諾酮類(lèi)可能同時(shí)作用于 gyrA 和 gyrB。 第五節(jié) 藥理學(xué)特 性 及臨床研究進(jìn)展 莫西沙星抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣， 不易產(chǎn)生耐藥并對(duì)常見(jiàn)耐藥菌有效、半衰期長(zhǎng)、不良反應(yīng)少等諸多優(yōu)點(diǎn)。隨著臨床的應(yīng)用， 其療效越來(lái)越被肯定。以下為藥理學(xué)特性和臨床研究的進(jìn)展 ： 一． 藥理學(xué)特性 （ 1） 藥效學(xué) 莫西沙星具有廣譜抗菌作用和抗菌活性的 8 一甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥。莫西沙星殺菌機(jī)制是通過(guò)與拓?fù)洚悩?gòu)酶 (topoisomemse)Ⅱ和 Ⅳ 與 DNA 形成三重復(fù)合體，穩(wěn)定地破壞 DNA 雙股結(jié)構(gòu)，阻斷 DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄。莫西沙星的 8 一甲氧基部分提高了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性，增強(qiáng)了對(duì)厭氧菌的抗菌活性，并且大大降低了光毒性，同時(shí)也減少了耐藥菌株的產(chǎn)生， 7 一位二氮雜環(huán)取代基阻止了細(xì)菌對(duì)藥物的主動(dòng)外排，也減少耐藥菌株的產(chǎn)生。 莫西沙星抗菌活性高，有良好 的 pk/pd 參數(shù)，殺菌作用快，過(guò)敏少，其抗菌譜覆蓋了全部呼吸道主要致病菌，最突出的一種就是肺炎鏈球菌，平均 MIC90，包括耐青霉素和紅霉素的菌株，活性強(qiáng)于格帕沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、紅霉素、四環(huán)素及青霉素，對(duì)釀膿鏈球菌或甲型鏈球菌也有良好抗菌作用，平均 MIC90 為 ，對(duì) MSSA 平均 MIC90 為 ，對(duì) MRSA的 MIC90 為 2～ 8mg/L，對(duì)耐環(huán)丙沙星的金葡菌株的 MIC90 為 l～藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 22 2mg/L，對(duì)腸桿菌及其他革蘭氏陰性菌，包括嗜血流感桿菌、卡他莫拉漢 菌 (包括 內(nèi)酰胺酶陽(yáng)性或陰性菌株 )，以及嗜血副流感桿菌也有效， MIC90 在 ～ ，對(duì)腸桿菌的作用較環(huán)丙沙星強(qiáng)約 2倍，對(duì)銅綠假單胞菌的活性與左氧氟沙星相似，對(duì)非典型呼吸道致病菌如肺炎支原體、肺炎衣原體以及軍團(tuán)菌也有較好抗菌作用，MIC90≤lmg/L；對(duì)銅綠假單胞菌的活性與左氧氟沙星相似。對(duì)有芽孢或無(wú)芽孢的厭氧菌都具有杰出的體外抗菌活性 (MIC90≤2mg/L)，僅有部分脆弱擬桿菌和梭桿菌的 MIC4mg/L。 （ 2） 藥動(dòng)學(xué) 口服后吸收迅速且完全，平均溶出和吸收時(shí)間為 ， 達(dá)峰值，進(jìn)食或空腹口服對(duì)莫西沙星的吸收速度和程度沒(méi)有明顯影響，絕對(duì)生物利用度大于 90％。莫西沙星的血漿平均半衰期約為 12 小時(shí)。莫西沙星組織穿透力強(qiáng)，在下列組織中能達(dá)到高濃度：唾液、肺 (肺胞液，支氣管組織等 )、竇 (篩竇、上頜竇等 )。莫西沙星的組織分布容積 Vss 接近 21 kg，血漿蛋白結(jié)合率為 45％。莫西沙星不通過(guò)肝細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)代謝，因此與通過(guò) P450 系統(tǒng)代謝的藥物如地戈辛、茶堿類(lèi)無(wú)相互作用，莫西沙星主要經(jīng)肝膽代謝和清除 (51％ )，經(jīng)腎和經(jīng)腸清除率分別為 20％和 25％。這種多途徑清除方式無(wú)疑會(huì)降低莫西 沙星在體內(nèi)的蓄積，因而也相應(yīng)地降低了對(duì)腎或肝損傷患者進(jìn)行劑量調(diào)整的必要性。經(jīng)過(guò)第二階段的生物轉(zhuǎn)化后經(jīng)過(guò)腎臟和膽汁／糞便以原形和硫化物和葡萄糖醛酸鹽的形式排出，尿糞中的原型及其代謝產(chǎn)物達(dá)到平衡后幾乎完全回收，回收率高達(dá) 96％ 98％ 。 藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 23 （ 3） 耐藥性 特 點(diǎn)： （ 1） 耐藥性不斷增加 (金葡、腸球菌、大腸 /綠膿桿菌等 ) （ 2） 本類(lèi)藥物間交叉耐藥；但與其它藥間無(wú)交叉耐藥 耐藥機(jī)制： （ 1） A 亞基改變 (基因突變 )，與藥物親和力下降 （ 2）細(xì)菌外膜通透性降低 （ 3）藥物泵出 （ 4） 不良反應(yīng) 明確的不良反應(yīng)有光毒性、胃腸 道作用、關(guān)節(jié)和軟骨損害及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，但發(fā)生率均較低，常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心 (6%) 、腹瀉 (6%) 、嘔吐 (7%～ 8%) 、腹痛 (2 %) 。 二． 臨床 研究與 應(yīng)用 （ 1） 慢性支氣管炎急性發(fā)作 (AECB) 目前認(rèn)為和慢性支氣管炎急性發(fā)作相關(guān)的細(xì)菌主要為肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌和卡他莫拉氏菌，以往 AECB 的常規(guī)治療是應(yīng)用內(nèi)酰胺，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，近年來(lái)耐藥性出現(xiàn)變化，耐青霉素的肺炎鏈球菌出現(xiàn)，并對(duì)其他頭孢類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯，出現(xiàn)交叉耐藥，流感嗜血桿菌產(chǎn)內(nèi)酰胺酶增加，卡他莫拉菌產(chǎn)內(nèi)酰胺酶高達(dá) 95％。因此，在抗生素的選擇上， 應(yīng)考慮這一現(xiàn)象，理想的抗生素要求能穿透人支氣管組織，痰和組織中濃度／ MIC 的比值要大，急性加重期控制后無(wú)感染間藥業(yè)有限公司 抗菌藥物莫西沙星技術(shù)及市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告 24 期要長(zhǎng)，體外抗菌活性要能覆蓋大多數(shù)的可能致病菌。 董亮、馬偉斌等報(bào)道了莫西沙星在治療慢性支氣管炎急性發(fā)作方面與其他藥物進(jìn)行了比較性研究， 肯定莫西沙星在治療 AECB 方面，優(yōu)于左氧氟沙星、克拉霉素、阿莫西林、頭孢曲松鈉， 在痊愈率、總有效率、痰中致病菌清除率上有些品種顯著性差異 (P)， 支氣管周?chē)装Y吸收狀況效果明顯，且使用方便，患者依從性好，不良反應(yīng)少，可以作為慢性支氣管炎急性發(fā)作的經(jīng)驗(yàn)用藥。 （ 2） 社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) CAP 的主要病原體是肺炎鏈球菌、流桿嗜血桿菌和卡他莫拉菌，以肺炎鏈球菌感染最多見(jiàn)。于洪波等將 85例 CAP 患者隨機(jī)分為兩組，莫兩沙星組 43 例給予莫兩沙星針劑 g 靜脈滴注， 1 次 /d；對(duì)照組42 例給予頭孢哌酮舒巴坦 溶于生理鹽水 100 mL 中靜脈滴注， 2次 /d，為了使抗菌譜相近，加用阿奇霉素 (溶于牛理鹽水 250mL中靜脈滴注， 1 次 /d)。療程共 7～ 14d。治療前后觀察臨床癥狀、體征及進(jìn)行胸 x 線