【文章內(nèi)容簡介】 vero 細胞狂犬疫苗占比最大，共批簽發(fā) 249 批次，占比 77%；人二倍體狂犬疫苗批簽發(fā) 52 批次，同比增長 117%。人二倍體細胞狂犬病疫苗批簽發(fā) 自 2016 年以來持續(xù)增長，目前占比相對于 vero 細胞狂犬病疫苗仍處于較低水平主要是由于 產(chǎn)量低、大體積生物反應器培養(yǎng)人二倍體細胞難度較大等因素。研究表明，三代狂犬疫苗具有相似的免疫原性水平。評估狂犬疫苗的免疫原性主要關注第 7 天的血清轉化率和第 14 天的狂犬病毒中和抗體（rvna）滴度或濃度。根據(jù)《human vaccines amp。 immunotherapeutics》中的研究：1）第 7 天的血清轉化率：單個率的 meta 分析結果顯示， 人二倍體細胞疫苗的總血清轉化率為 （95% ci：–），vero 細胞疫苗為 （95% ci：–），雞胚細胞疫苗為 （95% ci：–）， meta 分析森林圖的結果顯示，三者的總血清轉化率無顯著差異。2）rvna 滴度或濃度：通 過比較三種狂犬病疫苗的 rvna 滴度或濃度的結果表明三種疫苗之間均沒有顯著差異；以 rvna≥ iu/ml 為血清陽性標準，每項研究在第 7 天后的血清轉化率都非常接近100%， 表明在科學有效接種狂犬病疫苗的前提下，三種狂犬病疫苗的保護率均可達到近 100%。人二倍體細胞狂犬疫苗相比 vero 細胞和雞胚細胞狂犬疫苗更加安全?！秇uman vaccines amp。 immunotherapeutics》中的研究顯示，通過比較人二倍體細胞和純化 vero 細胞狂犬疫苗局 部和全身性不良反應的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)一種局部癥狀（局部疼痛）和兩種全身癥狀（發(fā)熱和疲 乏無力）的發(fā)生率存在統(tǒng)計學顯著差異，前者的局部疼痛、發(fā)熱和疲乏無力的發(fā)生率分別約 為后者的二分之一、五分之一和四分之一；通過比較人二倍體細胞和雞胚細胞疫苗的相同指 標，發(fā)現(xiàn)局部疼痛和發(fā)熱兩項癥狀的發(fā)病率同樣存在統(tǒng)計學顯著差異，前者局部疼痛和發(fā)熱 的發(fā)生率分別約為后者的二分之一和四分之一。因此，在不良反應方面，人二倍體細胞狂犬 疫苗比其他兩種疫苗更安全。此外，從疫苗制造原理和免疫學理論來看，vero 細胞疫苗可能殘留宿主蛋白 hcp 及宿主細胞 dna 等，存在致癌和致敏風險；而人二倍體細胞疫苗是采用 健康的人胚肺成纖維細胞為基質(zhì)來培養(yǎng)狂犬病毒，避免了生產(chǎn)過程中帶入外源致病因子的可 能，無潛在致瘤 dna 殘留和外源蛋白過敏風險，從而提高了疫苗的安全性。三代狂犬疫苗是行業(yè)的發(fā)展趨勢，民海生物的研發(fā)進度處于領先地位?？堤┥镒庸久窈?生物在研的狂犬疫苗（人二倍體細胞）是在從賽諾菲巴斯德引進的全套生產(chǎn)技術的基礎上進 行工藝優(yōu)化而來，具有生產(chǎn)工藝先進、質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，根據(jù)公司 2022 年半年報，該產(chǎn)品目前處于藥品注冊批件申請階段，已完成注冊現(xiàn)場核查及 gmp 符合性檢 查。此外，智飛生物的凍干人用狂犬病疫苗（mrc5 細胞）于 2022 年 1 月獲得了ⅲ期臨床 試驗總結報告，成都所和成大生物的三代狂犬疫苗也已進入 iii 期臨床階段。宮頸癌是全球婦女生殖道的常見惡性腫瘤。據(jù) ico/iarc hpv information centre 估計，2020 年全球約有 604,127 個宮頸癌新發(fā)病例，共造成約341,831 人死亡，死亡率/發(fā)病率約為 57%， 其中，中國報告了約 109,741 例宮頸癌新發(fā)病例和 59,060 例死亡病例，占全球?qū)m頸癌確診 病例的 和死亡病例的 ，宮頸癌已成為世界上 15 至 44 歲婦女中第二大癌癥。此 外，根據(jù)國家癌癥中心最新發(fā)布的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國女性宮頸癌發(fā)病率自 2000 以來 呈現(xiàn)上升趨勢，2000 年至 2016 年間的平均年百分比變化（aapc）為 。人乳頭瘤病毒（hpv）與宮頸癌之間具有高相關性。1995 年國際癌癥研究協(xié)會（iarc）認 定 hpv 感染是導致宮頸癌的主要原因，臨床證明，幾乎所有（）的宮頸癌都是 hpv 感染所引起。此外，hpv 感染不僅僅導致宮頸癌，8590%的肛門癌、7075%的陰道癌、30% 的外陰癌也與 hpv 感染密切相關。根據(jù)美國 cdc 的數(shù)據(jù)，在美國，每年大約有 46,143 例 新的癌癥病例的發(fā)病部位是經(jīng)常發(fā)現(xiàn) hpv 的身體部位，其中大約有 36,500 例病例由 hpv 導致。hpv 感染十分常見，其中高?；蛐托枰痍P注。根據(jù) ki，hpv 是女性生殖道及皮膚 黏膜常見病原體，有 80%以上的女性一生中至少感染過一次 hpv，雖然 90%以上的 hpv 感 染可在 2 年內(nèi)自然清除，但也有少部分感染高危型人乳頭瘤病毒（hrhpv）且具有高危因 素的女性在持續(xù)感染的狀態(tài)下逐步發(fā)展成宮頸上皮內(nèi)瘤變（cin）甚至宮頸癌。目前已確定 的 hpv 型 別有 200 余種，根據(jù)有無致癌性，nmpa 根據(jù) who 國際癌癥研究機構 iarc 的建議，將 hpv16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68 定義為高危型，而將 hpv26/53/66/73/82 定義為中危型，其中以 hpv16/18 誘發(fā)癌變的風險最高。hpv 疫苗是全球首個可用于預防癌癥的疫苗。目前我國宮頸癌預防主要有三級預防措施：一 級預防是病因?qū)W預防，即通過接種 hpv 疫苗、健康的生活方式等來減少 hpv 感染；二級預 防是通過宮頸癌篩查及時發(fā)現(xiàn)并處理癌前病變；三級預防是對已確診的宮頸癌進行治療，預 防疾病進一步惡化。其中一級預防接種 hpv 疫苗是最有效、最簡便、最經(jīng)濟的方式。全球已有超過半數(shù)的國家將 hpv 疫苗納入免疫規(guī)劃。根據(jù) preventive medicine，截至 2020 年 6 月，55%（107/194）的 who 成員國將 hpv 疫苗納入國家級或地區(qū)級免疫規(guī)劃。美洲 和歐洲是迄今為止開始實行免疫規(guī)劃最多的地區(qū)，分別有 85%和 77%的國家已經(jīng)實行。經(jīng) 濟發(fā)達的國家與地區(qū)將 hpv 納入免疫規(guī)劃的國家較多，在 2006 年 hpv 疫苗問世至 2019 的十幾年間，已有 88%的高收入國家將 hpv 納入了免疫規(guī)劃，中低收入國家自 2009 年開 始才有國家開始實行免疫規(guī)劃，且目前的覆蓋率遠低于高收入國家?？紤]到 hpv 疫苗較高 的衛(wèi)生經(jīng)濟學價值，我們預計，未來將會有更多的國家或地區(qū)將其納入國家免疫規(guī)劃。我國 hpv 疫苗滲透率逐年增長，但仍處于較低水平。根據(jù)中國疾控中心免疫規(guī)劃中心宋祎 凡等 9 人去年在《中國疫苗和免疫》上聯(lián)合發(fā)表的文章，20182020 年中國 945 歲適齡女 性累計接種 2, 萬劑次 hpv 疫苗，其中 2018 年、2019 年和 2020 年分別接種 萬劑、 萬劑和 1, 萬劑，累計估算接種率分別為 、和 ，累 計接種率的 cagr 為 173%。分地區(qū)來看，經(jīng)濟較為發(fā)達的北京、上海和浙江累計接種率最 高，西藏、青海和新疆的累計接種率最低。雖然各省級行政區(qū)在 20182020 年間接種率的增 長均呈現(xiàn)提速狀態(tài)，但我國 hpv 疫苗滲透率仍處于較低水平，這主要是由于接種成本較高 且疫苗供應不足。我國開始逐步推行 hpv 疫苗接種惠民政策，市場需求有望進一步釋放。who 于 2020 年 11 月發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，提出到 2030 年實現(xiàn) 90%的女孩在 15 歲之前完成 hpv疫苗接種的目標，中國對此戰(zhàn)略表示全力支持。hpv 疫苗接種雖未納入國家免疫規(guī)劃，但國 家衛(wèi)健委積極推動有條件的地方將 hpv 疫苗接種納入當?shù)鼗菝裾?。廣東、海南、福建 3 省先后啟動實施全省適齡女孩免費接種國產(chǎn)二價 hpv 疫苗工作，將其納入 2022 年省委、省 政府為民辦實事項目。此外，濟南、廈門等城市相繼出臺了適齡女孩 hpv 疫苗免費接種政 策，成都對適齡在校女生接種 hpv 疫苗給予 600 元定額補助，深圳將 hpv 疫苗接種納入醫(yī) 保個人賬戶支付范圍。同時，全國各地通過日常診療、知識講座、篩查義診、主題活動等途 徑開展了形式多樣的宮頸癌防治社會宣傳和健康教育，群眾宮頸癌防治相關知識和健康意識 明顯提升。我國已有三款進口和兩款國產(chǎn) hpv 疫苗上市，國產(chǎn)疫苗更具性價比。2016 年，hpv 二價疫 苗 cervarix 在中國大陸地區(qū)獲批上市，結束了我國大陸地區(qū)無法接種 hpv 疫苗的歷史。隨 后，四價 hpv 疫苗 gardasil 于 2017 年獲批上市，九價 hpv 疫苗 gardasil 9 于 2018 年獲 批有條件上市。2019 年底與 2022 年 3 月，我國自主研發(fā)的二價 hpv 疫苗馨可寧、沃澤惠 陸續(xù)獲批準上市，成為全球第四、第五種進入市場的 hpv 疫苗。根據(jù)公司公告及投資者關 系記錄，相比之前上市的 3 種進口 hpv 疫苗，馨可寧和沃澤惠可對于 9 ~ 14 歲女性采用 2 劑次接種，全程接種費用低于進口廠商，且產(chǎn)能均已達 3000 萬劑/年，其中萬泰生物還可通 過優(yōu)化工藝、精益管理等方式再提升 10%20%左右的產(chǎn)能，很好地解決了進口疫苗昂貴且 供應有限的問題。我國 hpv 疫苗批簽發(fā)逐年增長，馨可寧上市后實現(xiàn)快速放量。根據(jù)中檢院的數(shù)據(jù)，我國 hpv 疫苗在 2020 年批簽發(fā)約 1543 萬支，2017 年至 2020 年的年均復合增長率高達 120%。從 批簽發(fā)批次看，我國 hpv 疫苗在 2021 年共批簽發(fā) 255 批次，同比增長 145%。從各廠商的 批簽發(fā)情況看，高價 hpv 疫苗及國產(chǎn)二價疫苗對二價 cervarix 市場替代明顯，與 cervarix 批簽發(fā)略有下滑不同，4 價與 9 價 hpv 疫苗自上市以來呈現(xiàn)供不應求狀態(tài)，馨可寧上市后批 簽發(fā)更是出現(xiàn)大幅增長，2020 年就實現(xiàn)了 46 批次約 246 萬支的批簽發(fā)，2021 年批簽發(fā) 163 批次，同比大幅增長 254%，全年累計批簽發(fā)量突破千萬。沃澤惠在 2022 年 5 月獲得首次 批簽發(fā)，截至 2022h1 共批簽發(fā) 6 批次。多款 hpv 疫苗進入臨床中后期階段。國內(nèi)處于臨床階段的疫苗可分為預防性和治療性疫苗 2 類，預防性疫苗占多數(shù)。目前處于ⅲ期臨床階段的疫苗共有 8 種，其中三價疫苗為康樂衛(wèi)士 的獨家產(chǎn)品；四價疫苗中北京所/成都所于 2018 年 1 月登記ⅲ期臨床，進度較為領先；九價 疫苗中已有 4 家進入ⅲ期臨床，澤潤生物也已經(jīng)確定ⅲ期臨床試驗機構，正在開展ⅲ期臨床 研究受試者入組前的相關準備工作，預計年內(nèi)可以進入ⅲ期臨床階段，其中除已有二價疫苗 上市的萬泰生物和沃森生物可以以抑制 hpv 持續(xù)病毒感染為臨床試驗終點外，其余廠商仍 需以防癌前病變?yōu)闇?，預計2025年及以后可能會有多款九價hpv疫苗陸續(xù)上市并形成競爭； 國藥集團 hpv 十一價疫苗于今年 5 月登記ⅲ期臨床，成為第 1 種進入ⅲ期臨床階段的價數(shù) 高于九價的疫苗。甲型、乙型流感病毒為威脅人類健康的主要流感病毒。流感病毒屬于正粘病毒科，目前正粘 病毒科分為 7 個屬：a 型流行性感冒病毒屬（甲型）、b 型流行性感冒病毒屬（乙型）、c 型 流行性感冒病毒屬（丙型）、d 型流行性感冒病毒屬（丁型）、thogotovirus 屬、quaranjavirus 屬和 isavirus 屬。其中，丁型流感病毒、isavirus 屬病毒尚未發(fā)現(xiàn)可以感染人類，thogotovirus 屬、quaranjavirus 屬病毒雖部分被證實可感染人類，但病例極少，丙型流感病毒僅能夠引 起輕度甚至無癥狀的感染，因此對于人類而言，威脅主要來自甲型、乙型流感病毒。甲型和 乙型流感病毒每年均會流行傳染，甲型流感病毒甚至間隔不定時期便會引起大流行。甲型流 感病毒根據(jù)血凝素（ha）和神經(jīng)氨酸酶（na）蛋白的抗原特性可進一步分為 16 個 ha 亞型 （h116）和 9 個 na 亞型（n19）。據(jù)《預防接種知情告知專家共識》，目前引起全球人間 流感季節(jié)性流行的病毒是甲型 h1nh3n2 亞型和乙型 victoria 和 yamagata 系。2013 年， 國家衛(wèi)計委和 cdc 將 h1nh3n乙型流感納入國家法定丙類傳染病。流感多表現(xiàn)為全身癥狀，可引發(fā)多種并發(fā)癥。流感主要以發(fā)熱、頭痛、肌痛和全身不適起病， 其并發(fā)癥包括肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、心臟損傷、肌炎和橫紋肌溶解、休克等，其中肺炎為較 常見的并發(fā)癥，據(jù)《klin mikrobiol infekc lek》上實驗可得，20182019 年皮爾森大學醫(yī)院 中感染甲型流感的老年人中診斷為肺炎的占 ；神經(jīng)系統(tǒng)損傷包括腦膜炎、腦炎、脊 髓炎、腦病、吉蘭—巴雷綜合征等，流感相關神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥雖不太常見，但《流感相關中 樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥研究進展》中提到流感相關腦病/腦炎病例有一定死亡及留有后遺癥的幾率。嬰幼兒、老年人、心血管疾病等慢性病患者、肥胖者感染后易出現(xiàn)重癥。《流行性感冒診療 方案》（2020 年版）指出年齡5 歲兒童（年齡2 歲更易發(fā)生嚴重并發(fā)癥）、年齡≥65 歲的 老年人、伴有慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾?。▎渭兏哐獕撼猓┑嚷圆』颊摺⒚庖咭种?疾病或免疫功能低下者、肥胖者、妊娠及圍產(chǎn)期婦女感染流感后較易發(fā)展為重癥病例。重癥 病例可出現(xiàn)病毒性肺炎、繼發(fā)細菌性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、 心血管和神經(jīng)系統(tǒng)等肺外表現(xiàn)和多種并發(fā)癥。少數(shù)重癥病例病情進展快，可因急性呼吸窘迫 綜合征和/或多臟器衰竭而死亡。《新型甲型 h1n1 流感重癥和危重病例 75 例臨床分析》發(fā) 現(xiàn)其中 為較肥胖者（bmi=25），18 例（24%）為合并慢性基礎疾病患者，2 例為孕 婦。而且 10 例死亡患者中 6 例肥胖,4 例合并慢性基礎疾病,10 例死亡患者均合并了呼吸窘迫 綜合征（ards）和器官功能障礙綜合征（mods）。復旦大學公共衛(wèi)生學院余宏杰課題組等