【文章內(nèi)容簡介】 3。 cm/25℃ 去離子水 包裝容器最終清洗用水采用注射朋水 符合 2020 版 中國藥典 蒸餾水 符合 2020 版中國藥典 注射用水 10 外用制劑配料用水 符合 2020 版中國藥典 蒸餾水 11 注射劑消毒后冷卻用水 ≥ cm/25℃ 去離子水 三、 工藝用水制備 （一） 飲用水 一般宜采用城市自來水管網(wǎng)提供的符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)的給水。若當(dāng)?shù)責(zé)o符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)的自來水供給，可采用水質(zhì)較好的井水、河水為原水，視能保障供給的原水水質(zhì)，采用沉淀、過濾、消毒滅菌等處理手段，自行制備符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)的用水。 需定期檢測飲用水水質(zhì)，不應(yīng)因飲用水水質(zhì)波動影響藥品質(zhì)量。 （二 ）純化水 應(yīng)用飲用水作純化水制備的原水。 采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱水處理純化水，一般又稱去離子水。 采用特殊設(shè)計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱蒸餾水。 純化水應(yīng)嚴(yán)格控制離子含量 CIˉ、 SiO NO?3 、重金屬離子。目前采用控制純化水電阻率的方法控制離子含量。純化水的電阻率應(yīng)大于 Ω cm/25℃。注射劑、滴眼劑容器沖洗用純化水電阻率宜大于 1MΩ cm/25℃。 制備純化水設(shè)備應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。 應(yīng)定 期檢測純化水水質(zhì)。定期清洗設(shè)備管道，更換膜材或再生離子活性。 （三）注射用水 注射用水是純化水作原水，以特殊設(shè)計的蒸餾器、冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得。 目前一般采用蒸餾順有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。 過濾膜的孔徑應(yīng)為≤ m。 注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼（如 316L 不銹鋼）或其他以驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。 注射用水水質(zhì)應(yīng)逐批檢測，保證符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。 注射用水制備裝置應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗證合格方可投入使用。 四、 工藝用水儲存和保護 1． 純化水儲存罐宜采用不銹鋼材料或以驗證無毒 、耐腐蝕不滲出污染離子的其他材料制作。儲罐通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管口和焊縫不形成死角或沙眼。不宜采用可能滯水污染的液位計和溫度表。 2． 注射用水儲存罐應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證合格的材料制作。儲罐宜采用保溫夾套，保證注射用水在 80℃以上存放。無菌制劑用注射用水宜采用氮氣保護。不用氮氣保護的注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐宜采用球形或賀柱形，內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼。應(yīng)采用不會形成滯水污染的顯示液面、溫度、壓力等參婁和的傳感器。 3． 純 化水儲存周期不宜大于 24小時，注射用水儲存周期不宜大于 12小時。 4． 儲存純化水和注射用水的儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗，滅菌效果驗證。 五、 工藝用水輸送 1． 純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的隔膜閥。 2． 注射用水應(yīng)采用循環(huán)管路輸送。管路應(yīng)保溫，注射用水在循環(huán)中應(yīng)控制溫度不低于 65℃。管路設(shè)計簡潔，應(yīng)避免盲管和死角，從供水主干線的中心線為起點，不宜具有長于 6倍直徑的死終端。管路應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼管。閥門宜 采用無死角隔膜閥。 3． 純化水和注射用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮氣壓送純化水和注射用水的場合，壓縮空氣或氮氣必須凈化處理。 4． 輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗證合格投入使用。 六、 藥物產(chǎn)品的冷卻用水 在使用水冷卻藥物產(chǎn)品、包裝容器的地主，特別是在注射劑生產(chǎn)中，冷卻水必須進行處理以消除微生物，微生物控制指標(biāo)應(yīng)符合規(guī)定。宜采用去離子水作冷卻用水。 第七節(jié) 生產(chǎn)輔助設(shè)施 一、 人員凈化用室和生活用室 1． 不員凈化用室宜包括雨具存放室、換鞋室、存外衣室、盥洗室，換潔凈工作服 室、氣閘室或空氣吹淋室等。廁所、淋浴室、休息室等生活用室，可根據(jù)需要設(shè)置，其設(shè)置不得對潔凈室（區(qū)）產(chǎn)生不良影響。人員凈化用室和生活用室的潔凈度等級應(yīng)和生產(chǎn)區(qū)相適應(yīng)，可低于生產(chǎn)區(qū)，由外到內(nèi)逐步提高。對于要求嚴(yán)格分隔的潔凈區(qū)，人員凈化用室和生活用室應(yīng)布置在同一層。 2． 根據(jù)不同的潔凈度和工作人員數(shù)量，人員凈化用室和生活用室的建筑面積應(yīng)合理確定，一般可按潔凈區(qū)人數(shù)平均每人 4~6m2 計算。 3． 人員凈化用室和生活用室的布置應(yīng)避免往復(fù)交叉，一般可按下列程序進行布置 （ a） 非無菌產(chǎn)品，可 滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序 （ b） 不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序 廁所 浴室 進 換鞋 脫外衣 出 洗手 穿潔凈工作服 手消毒 氣閘室或空氣吹淋室 非 無 菌產(chǎn) 品 可滅 菌 產(chǎn)品 生 產(chǎn)區(qū) 廁所 進 換鞋 出 脫外衣 脫內(nèi)衣 洗手、臉、腕 浴室 穿無菌消毒內(nèi)衣 手消毒 穿無菌消毒外衣 換無菌鞋 手消毒 注 1：陰影內(nèi)的設(shè)施可根據(jù)需要設(shè)置； 注 2：多層廠房或同一平機生產(chǎn)區(qū)中空氣潔凈等級不同時，到達各區(qū)域前的人員凈化程序可參照（ a）（ b）要求，并結(jié)合具體情況進行組合。 4． 人員凈化用室和生活用室應(yīng)符合下列要求： （ 1） 人員凈化用室的入口處應(yīng)有凈鞋設(shè)施； （ 2） 100 級、 10 000 級潔凈區(qū)的人員凈化用室，存放外衣定和潔凈工作 服室應(yīng)分開設(shè)置，外衣存衣柜和潔凈工作服柜宜按崗位人數(shù)每人一柜； （ 3） 盥洗室應(yīng)設(shè)洗手和消毒設(shè)施，宜裝烘干器。水龍頭按最大班人數(shù)每 10 人設(shè)一個，龍頭開啟方式以不直接用手為宜； （ 4） 有空氣潔凈度要求的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不得設(shè)廁所、浴室，廁所宜設(shè)在人員凈化室外，如需設(shè)在人員交化用室內(nèi)的廁所應(yīng)有前室，供進入前換鞋、更衣用； （ 5） 為保持潔凈區(qū)域的空氣潔凈度和正壓，潔凈區(qū)域的入口處可設(shè)置氣閘室或空氣吹淋室，氣閘室的出入門應(yīng)有防止同時打開的措施，可采用連續(xù)系統(tǒng)或視覺 /聽覺警報系統(tǒng)，設(shè)置單人空氣吹淋室時，宜按最大班人數(shù)每 30 人設(shè)一臺，潔凈區(qū)域工作 人員超過 5 人時，空氣吹淋室一側(cè)應(yīng)設(shè)旁通門。 5． 潔凈工作服及其洗滌滅菌設(shè)施如下： （ 1） 潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作和空氣潔凈度等級要求相適應(yīng)，并不得混用；潔凈工作服的質(zhì)地應(yīng)光滑、不產(chǎn)生靜電、不脫落纖維和顆粒物質(zhì)。無菌工作服必須包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物； （ 2） 潔凈工作服、手套、面罩等應(yīng)定期更換、清洗，必要時使用一次性服裝，不同空氣潔凈度等級使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必要時消毒或滅菌，滅菌時不應(yīng)帶入附加的顆粒物質(zhì)； （ 3） 潔凈工作服的洗滌、干燥；其潔凈度可低于生產(chǎn)區(qū)一個級別；無菌服裝的整理 、滅菌和存放室，潔凈級別宜與生產(chǎn)區(qū)相同。 二、設(shè)備清洗及其維護政黨運行的維修設(shè)施 （一） 設(shè)備及容器具清洗室 需要在潔凈區(qū)內(nèi)清洗的設(shè)備及容器具，其清洗室的空氣潔凈度等級應(yīng)與本區(qū)域相同。 100 級、 10 000 級潔凈區(qū)的設(shè)備及容器具宜在本區(qū)域外清洗，其清洗室的空氣潔凈度不應(yīng)低于 100 000 級。 （二） 清潔、消毒工具及洗滌、存放 清潔在拆卸維修、重機關(guān)報裝配后，應(yīng)重新滅菌。如設(shè)備的維修在潔凈區(qū)內(nèi)進行應(yīng)使用潔凈的工具，在維修工作期間，如不能保持所要求的潔凈度或無菌標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)在生產(chǎn)重新開始前，對該區(qū)進行清洗并適當(dāng)?shù)南尽? 三、離線 檢測的質(zhì)檢設(shè)施 1． 質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設(shè)置的檢驗、中藥標(biāo)本、留樣觀察及其他各類實驗室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定及微生物限度檢定和放射同位素養(yǎng)檢定要分室進行。 2． 質(zhì)量控制實驗室應(yīng)適合實驗操作，有足夠的空間，以避免混淆和交叉污染。并有適當(dāng)?shù)谋４鏄悠?，參考?biāo)準(zhǔn)品（必要時冷藏）及記錄的場所。 3． 實驗室應(yīng)考慮建筑材料的適宜性，防煙防毒通風(fēng)。生物制品、微生物和放射性同位素實驗室需發(fā)獨立的空調(diào)裝置和其他措施。 4． 對有特殊要求的儀器、儀表，應(yīng)安放在專門的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震動、潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。 5． 實驗動物房應(yīng)與 生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計建造應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定，并有專用的排污和空調(diào)設(shè)施。 四、 物料凈化設(shè)施 1． 進入有空氣潔凈度要求區(qū)域的原輔料、包裝材料等應(yīng)有清潔措施，如設(shè)置原輔料外包裝清潔室，包裝材料清潔室等。 2． 進入不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)的原輔料、包裝材料和其他物品，除滿足上一條要求外，還應(yīng)設(shè)置滅菌室滅菌設(shè)施。 3． 清潔室或滅菌室與潔凈室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞原輔料、包裝材料和其他物品。 4． 物料出口處應(yīng)設(shè)置氣閘室和傳遞窗（柜），以保證潔凈區(qū)域的潔凈度和正壓。 5． 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物出口不宜與物料進出口合用一個氣閘或傳 傳遞窗（柜），宜單獨設(shè)置專用傳遞設(shè)施。 五、 與藥品直接接觸的輔助氣體 1． 用于設(shè)備滅菌的無菌蒸汽應(yīng)經(jīng)凈化處理，并在使用點設(shè)置無菌過濾器。 2． 與藥品直接接觸的干燥用空氣應(yīng)經(jīng)凈化處理。 3． 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)需要進行除油、除濕、除塵和除菌處理，并在使用點設(shè)置終端過濾器。 六、 其他輔助設(shè)施 1． 潔凈廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動物進入的設(shè)施。 2． 潔凈廠房每一生產(chǎn)層或每一潔凈區(qū)域均應(yīng)設(shè)置安全出口，并應(yīng)設(shè)在便于疏散，不使疏散人員迂回繞道的地方。安全門應(yīng)向疏散方向開啟。 3． 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對所有與生產(chǎn)和質(zhì)量有關(guān)的人員進行 GMP 理論和實踐的培訓(xùn)和考核，并設(shè)置培訓(xùn)場所。 第二章 分則 第一節(jié) 生物制品認(rèn)證要點 生物制品系指以天然或人工改造的微生物、寄生蟲生物毒素或生物組織及代謝產(chǎn)物等為起始材料，采用生物學(xué)、分子生物學(xué)或生物化學(xué)等相應(yīng)技術(shù)制成，并以相應(yīng)分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量的生物活性制品，用于預(yù)防、治療和診斷傳染病或其他疾病。其硬件認(rèn)證要點如下。 1． 不同生產(chǎn)工序操作必須有效隔離，不得相互妨礙。 2． 廠房潔凈室（區(qū)）內(nèi)表面（墻、地面、三棚等）應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，無積塵，不 長霉。 3． 潔凈室（區(qū)）的水、電、汽、建筑管線必須暗裝。 4． 生產(chǎn)廠房必須按生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量要求劃分潔凈級別，潔凈室（區(qū)）內(nèi)空氣的塵埃粒子數(shù)和微生物數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，結(jié)果須予以記錄。 5． 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求： （ 1） 100 級：灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等； （ 2） 10 000 級：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等； （ 3） 100 000 級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋獸及制品最終 容器的精洗等； 口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）； 酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑（ PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑； 深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。 6． 潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位均應(yīng)密封。 7． 100 級潔凈室（區(qū)）和無菌制劑灌封室不得設(shè)水池或地漏。 8． 生物制品生產(chǎn)車間必須與青霉素類、頭孢菌素類、激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品、同位素藥品生產(chǎn)車間嚴(yán)格分開。 9． 同位素類生物制 劑的生產(chǎn)廠房須符合國家關(guān)于放射保護的要求，并應(yīng)獲得同位素使用許可證。 10. 生物制品的生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后、含牛血清與不含牛血清的制品、活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行，其貯存要嚴(yán)格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。強毒微生物及芽胞菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。 11. 卡介苗生產(chǎn)廠廢話 結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其他制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備要專用 。 12. 芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。 13. 聚合酶鏈反應(yīng)試劑（ PCR）的生產(chǎn)和檢定試劑，在使用陽性樣品時，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護措施和設(shè)施。 14. 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（ HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，必須有符合相應(yīng)規(guī)定的防護措施和設(shè)施。 15. 以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)制品必須使用專用設(shè)備，并與其他生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。 16. 強毒微生物以及目前尚無有效預(yù)防治療措施的有關(guān)病原微生物的加工處理，生產(chǎn)制品須在嚴(yán)格隔離的專用生產(chǎn) 廠房內(nèi)進行，操作致病性微生物須符合生物安全等級要求。 17. 不合格、回收或退回產(chǎn)品必須單獨存放，并有明顯標(biāo)志。 18. 與制品直接接觸的設(shè)備必須表面光潔、平整、易清洗、耐腐蝕，不與所加工的制品發(fā)生化學(xué)變化或吸附制品。 19. 純化水、注射用水的生產(chǎn)設(shè)備必須保證水質(zhì)質(zhì)量。 20. 貯水罐、輸入管道、管件閥門必須為無毒、耐腐蝕的材料制造。 21. 貯不罐密閉，通氣口必須有不脫落纖維疏水性的除菌過濾裝置，輸水管道線能防止滯留，并易于拆洗、消毒。 22. 生物制品