【文章內(nèi)容簡介】 殖的血管內(nèi)皮細胞中的濃度比在靜止的細胞中要高得多。 CA4P 顯著改變新生血管內(nèi)皮細胞的構(gòu)象，改變毛細血管血流量，暴露血管基底膜．引起廣泛的出血和凝血，對處于分裂狀態(tài)的內(nèi)皮細胞具有強烈的細胞毒和抗增生效應(yīng)，而對處于靜止狀態(tài)的細胞無明顯作用。 CA4P 的一期臨床在 1998 年和1999 年分別在英國和美國開展，而且得到十分令人滿意的結(jié)果；二期臨床也進入最后階段。美國 FDA 有意加速其前藥 CA4P 的審批，使其早日上市。 很有前途的一個藥物 12. 鹽酸度洛西汀 (DULOXETINE HYDROCHLORIDE， CYMBALTA) 17 【藥品名稱】通用名：鹽酸度洛西汀腸溶膠囊【商品名】：欣百達， Cymbalta【成份】主要組成成分鹽酸世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 7 頁 共 49 頁 度洛西汀 【性狀】本品內(nèi)容物為白色或類白色球狀腸溶顆粒。 30mg*膠囊：不透明白色囊體和藍色囊帽， 囊體上印 ―30mg‖，囊帽上印 ―LILL丫 3240 60mg*膠囊：不透明綠色囊體和藍色囊帽，囊體殼上印 ―60mg‖，囊帽上印 ―LILLY 3237‖ 【適應(yīng)癥】用于治療抑郁癥。 度洛西汀是一種選擇性的 5經(jīng)色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（ SSNRI）。度洛西汀抗抑郁與中樞鎮(zhèn)痛作用的確切機制尚未明確，但認為與其增強中樞神經(jīng)系統(tǒng) 5羥色胺能與去甲腎上腺素能功能有關(guān)。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元 5羥色胺與去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑，對多巴胺再攝取的抑制作用相對較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與 多巴胺能受體、腎上腺素能受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、 GABA受體無明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。 13. 地西他濱 (DECITABINE， DACOGEN) 18 Decitabine(商品名為 Dacogen)本是用于治療骨髓增生異常綜合征 (MDS)的罕見病藥物。而 2020 年上半年， SuperGen 公 司又獲得美國 FDA 批準進行將其用于治療鐮狀細胞性貧血的 Ⅱ 期臨床試驗，而且本品還有望用于治療難治性慢性髓性白血病 (CML)和實體瘤。對 decitabine 治療鐮狀細胞性貧血的 研究發(fā)現(xiàn)，在體外， Decitabine 可降低鐮狀紅細胞對血小板反應(yīng)素和層黏素的黏附，同時， D 型纖維蛋白與可溶性VCAM一 1 水平也降低了。這些發(fā)現(xiàn)表明，本品可減少鐮狀細胞病患者的血管病理改變。 在一項為期 36 周的臨床研究中，有 7 名鐮狀細胞性貧血病者參加，其中 5 名使用過羥基脲治療但無效， 1名患有罕見的鐮狀 細胞性貧血 (SS/a 地 中海貧血 )。每個治療周期為 6 周 ：開始 2 周，病人每 Lt 靜注decitabine mg／ kg，每周 5 天；然后停藥 4 周 。一個治療周期結(jié)束時， 7 名 病人胎兒血紅蛋白水平平均升高 4 倍，鐮狀細胞的聚集被阻止。在第一輪給藥后，由于病人體內(nèi)絕對中性粒細胞計數(shù)減少，故將藥物劑量減為 mg／ kg。治療 9 個月，未見藥物毒性蓄積。實驗結(jié)果證明，用藥幾個周期后 ，除 SS／ a 地中海貧血病人的總血紅蛋 白水平外，其余病人總血紅蛋白和胎兒血紅蛋 白水平均顯著升高。給 27位使用過阿糖胞苷的急性成人淋巴細胞 自血病 (ALL)病人輸注 decitabine， 1 In (kgh)，持續(xù) 4I) ～ 60小 時。結(jié)果 對 l0 名病人有療效 ，其 中 6 名為完全有效 。按每日 300～ 1 200 mg／ m 的劑量給予 已用其他藥物治療的 26 名急性 白血病患者 ，持續(xù) 2～ 5 天，對其中 3 人出現(xiàn)療效。給 l3 位未經(jīng)治療的急性髓細胞性 白血病 (AML)、 MDS 或 CML 老年危重病 人使 用本 品 ， MDS 患者 的使 用劑 量 為 l5～ 30， AML 和 CML 患者 的使 用劑量為 30～ 60 mg／ m~，輸注 4 小時．每日 3 次，共 3 天。結(jié)果完全有效者 2 例 ,部分有效者 4 例 ，另有 4 例 出現(xiàn)抗白血病療效 ，患者血液和脊髓中未成熟細胞 的計數(shù)分別減少 50％以上和 75％ 以下。 在抗癌作用研究中， 21 名實體瘤患者 按 25～ 100 mg／ m 劑量輸注 decitabine，輸注時間為 1 小時 ， 100 mg／ m 劑量輸注 ecitabine，輸注時間為 1 小時每 8 小時一次，共 3 次。一名患未分化篩竇癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效。在另一 項 研究中 ，以 36～ 80 mg／ kg 的劑量 ，連續(xù)輸注 36～ 44 小時，2／ 9 病人有完全有效 (CR)， 1／ 9 的病人部分有效。 臨床試驗中，本品的劑量限制性毒性主要是骨髓抑制 ，尤其是對白血病病人，嚴重者可能引起再生障礙性貧血 。非血液系統(tǒng) 的毒 性通 常 比較輕微，包括惡心、嘔 吐、腹瀉、脫發(fā)和酸中毒。有報道稱 decit．a(chǎn)bine 還可升高血肌酐水平，輕微升高肝功 能檢查指標 ，產(chǎn)生粘膜炎和神經(jīng)障礙等 。 14. DALBAVANCIN 20 達巴萬星（ dalbavancin）是由美國 Vicuron 公司推出， Vicuron 和輝瑞公司聯(lián)合研制開發(fā)的 Glycopeptide類抗生素，是一種新型半合成糖肽抗生素。 dalbavancin 本品為替考拉寧衍生物，對革蘭陽性菌的抗菌活性與萬古霉素、替考拉寧相仿或略優(yōu)，對 vanB 及 vanC 型 VRE 有效，對 vanA型 VRE 無抗菌作用。其蛋白結(jié) 合率高達 98%，有著極好的抗革蘭氏陽性菌活性，半衰期長達 257h，可 1 周給藥一次。 Ⅱ 期臨床試驗結(jié)果顯示，本品首日 1g、第 8 日 ，共給藥兩次治療葡萄球菌等革蘭陽性菌所致深部皮膚軟組織感染獲滿意療效。 世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 8 頁 共 49 頁 一項開放性 II 期臨床試驗表明，每周一次 dalbavancin 治療革蘭氏陽性病原體引起的導(dǎo)管相關(guān)血流感染（ CRBSIs）比每天兩次萬古霉素更成功。同時，研究者發(fā)現(xiàn)每周一次 dalbavancin 可以減少留置導(dǎo)管的需要。 15. 羅氟司特 (ROFLUMILAST， DAXAS) 21 羅氟司特 (ROFLUMILAST， DAXAS) 羅氟司特是選擇性磷酸二酯酶 (PDE4)抑制劑，由 Altana 和 Pharmacia 公司協(xié)議共同開發(fā)和市場推廣。作為一種作用極強、高度選擇性、口服給藥的產(chǎn)品，羅氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺?。?COPD）以及慢性阻塞性支氣管炎的治療。該產(chǎn)品預(yù)計于 2020 年至 2020 年上市。 新研究表明，口服磷酸二酯酶 4 抑制劑羅氟司特（ roflumilast）每日一次治療，可有效地減輕變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘反應(yīng)，特別是遲發(fā)性反應(yīng)。 澳大利亞 Monash 大學(xué)醫(yī)療中心的 Philip G. Bardin 醫(yī)生 及其同事進行了一項安慰劑對照交叉研究，測量羅氟司特對 23 例輕度哮喘患者的氣道對變應(yīng)原反應(yīng)的影響，論文發(fā)表于 8 月的《過敏和臨床免疫學(xué)》上 羅氟司特 250 或 500 毫克治療可降低早期氣道反應(yīng)（定義為變應(yīng)原作用后 2 小時內(nèi) FEV1 下降 25%或以上），分別為 25%和 28%(兩者均 p )。 2 小時后的降低更顯著，為 27%和 43%。羅氟司特治療耐受良好，與任何嚴重不良反應(yīng)不相關(guān)。 研究者也指出，這些數(shù)據(jù)提示羅氟司特有希望作為哮喘患者的一種口服的、每日一次、不含類固醇的治療。還需要進一步研究來確定羅氟司特對哮喘和 COPD 的臨床益處。 16. DEXANABINOL 23 [化學(xué)名 ]： (+)(3S,4S)7hydroxydelta 6tetrahydrocannabinol 1,1dimethylheptyl [作用機理 ]：非精神影響性大麻酯類 NMDA受體拮抗劑，腦損傷治療藥物。 [開發(fā)公司 ]： Pharmos 公司 [開發(fā)階段 ]： Ⅱ 期臨床試驗（適應(yīng)癥為手術(shù)后認知功能損傷）； Ⅲ 期臨床試驗（適應(yīng)癥為創(chuàng)傷性腦損傷）。 [簡介 ]： Dexanabinol 是由 Pharmos 公司開發(fā)的非精神影響性（ nonpsychotropic） 大麻酯（ cannabinoid）類 NMDA受體拮抗劑，這是一種合成的三環(huán) dextrocannabinoids 類化合物，對于腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、心功能衰竭和多發(fā)性硬化癥都有一定的應(yīng)用價值。該化合物的發(fā)現(xiàn)者為以色列耶路撒冷希伯來大學(xué)的科研人員， Pharmos 公司獲得了開發(fā)授權(quán)，目前該公司集中于創(chuàng)傷性腦損傷（ TBI）和手術(shù)后認知功能損傷這兩項適應(yīng)癥的開發(fā)，前者已經(jīng)進入了 Ⅲ 期臨床試驗階段，后者進入了 Ⅱ 期臨床試驗階段。Dexanabinol 缺乏和 cannabinoid CB1 和 CB2 受體的結(jié)合活性，因此不具備天然 cannabinoid 化合物及其光學(xué)異構(gòu)體 HU210 (Yissum 研究開發(fā)公司開發(fā) )所具有的精神影響效應(yīng)。 Dexanabinol 的神經(jīng)保護作用來源于三種作用機制：第一， dexanabinol 具有抗炎作用，可以阻斷腦損傷后前炎癥因子的合成，顯著延緩了血腦屏障的損傷以及細胞凋亡和壞死；第二，該化合物為 NMDA受體拮抗劑，可以防止腦損傷后鈣離子的細胞內(nèi)流；第三，該化合物還是一種抗氧化劑，防止腦損傷后氧自由基的產(chǎn)生和級聯(lián)反應(yīng)。 Pharmos 已經(jīng)從美國國立衛(wèi)生研究院獲得了小公司創(chuàng)新 研究基金。 [安全性研究 ]：臨床前研究發(fā)現(xiàn)對閉合性腦損傷實驗動物具有顯著的神經(jīng)保護作用，治療窗口長達 6 個小時。在腦損傷后單次注射 dexanabinol 即可顯著提高神經(jīng)元的存活率并改善長期的功能恢復(fù)。 50 名健康志愿者參加的 I 期開放標簽試驗考察了 dexanabinol 的安全性和耐受性?；颊?15 分鐘單次靜脈輸注dexanabinol，所有劑量組 (4 到 200mg)的患者都沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，值得一提的是，藥物沒有引起致幻效應(yīng)，心血管系統(tǒng)檢測指標、血液動力學(xué)參數(shù)和肝功能都沒有顯著的改變。 世界在研 100 種新藥詳解手冊 第 9 頁 共 49 頁 [臨床試驗信息 ]： Ⅱ a 期臨床試驗旨在考察 dexanabinol 在降低手術(shù)后認知功能損傷的有效性和安全性，這項雙盲、安慰劑對照試驗將募集 200 名接受冠脈旁路移植手術(shù)的患者。試驗在以色列進行，患者在進行心肺旁路移植手術(shù)前單次注射 150mg dexanabinol 或安慰劑，在 discharge、手術(shù)后 6 周和 3 個月時進行評價。首要有效性終點是比較藥物組和安慰劑組認知功能的損傷程度，次要終點將比較患者的生活質(zhì)量和其他功能指標。 針對創(chuàng)傷性腦損傷的臨床開發(fā)進展迅速，目前已經(jīng)進入 Ⅲ 期臨床開發(fā)階段。 II 期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在 6 個神 經(jīng)外科研究中心進行，參加試驗的是 101 名嚴重腦損傷患者，這些患者的哥拉斯格昏迷指數(shù)為 4 到 8。患者在損傷后 6 小時內(nèi)開始接受治療，在第 10 天、 1 個月、 3 個月和 6 個月時按照哥拉斯格預(yù)后量表 (GOS)進行評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)： Dexanabinol 首先具有良好的安全性和耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物相關(guān)不良反應(yīng)；和安慰劑組相比， dexanabinol 治療組患者 ICP 得到更好的控制；和安慰劑組相比，更高比例的治療組患者可以恢復(fù)正常的生活（根據(jù) GOS 進行測評） Pharmos 公司 2020年 3月宣布已經(jīng)完成了 dexanabinol治療嚴重創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)的關(guān)鍵 III期臨床試驗的病人募集工作，按照計劃公司在 Virginia 大學(xué)神經(jīng)外科部門一共募集了 860 名患者。美國、歐洲、以色列和澳大利亞的 86 個創(chuàng)傷中心參加了這個臨床試驗。公司計劃在今年年底公布試驗數(shù)據(jù)和初步試驗結(jié)果。這個雙盲、安慰劑對照試驗的目的是評價 dexanabinol 作為嚴重 TBI 患者神經(jīng)保護藥物的效果和安全性。試驗中病人在受傷后 6 個小時接受 150mg 單一劑量的 dexanabinol 治療或安慰劑治療，并接受重癥監(jiān)護病房標準護理治療。試驗的首要終點是受傷 6 個月后的 Glasgow Oute Scale Extended (GOSE)評價結(jié)果。在病人入選標準中一項最重要的指標就是病人必須屬于 ―嚴重 ‖腦損傷，也就是哥拉斯格昏迷指數(shù)為 4到 8。另一項必須滿足的標準就是病人必須在損傷后 6 小時內(nèi)接受治療， 6 小時是臨床前研究所確定的治療窗口。 [專利信息 ]：使用 dexanabinol 及其衍生物治療多發(fā)性硬化癥專利為 US05932610 ； dexanabinol 的一種口服劑型專利為 US05891468； Dexanabinol 及其類似物治療急性和慢性疼痛的專利為 US04876276；dexanabinol 及其類似物用于神經(jīng)保護方面的專利為 US06096740。此外， Pharmos 公司在 2020 年宣布其新型非精神影響性大麻酯平臺技術(shù)的專利申請獲得了美國專利商標局的批準。獲得批準的權(quán)利要求覆蓋了由 Pharmos 開發(fā)的合成性右旋大麻素類成分（包括 dexanabinol 的雜環(huán)和氨基衍生物）及其它們在治療炎癥疾病、神經(jīng)退行性疾病、腦缺血、自身免疫疾病和疼痛中的應(yīng)用。鑒于它們的立體特異性，這些新型化合物缺