20xx年沙門菌效應(yīng)蛋白對宿主細(xì)胞的影響及分子機(jī)制(編輯修改稿)
2025-03-09 22:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 H1和SPI1效應(yīng)蛋白Avr A都能夠下調(diào)宿主因沙門菌入侵而產(chǎn)生的IL8, 其中Ssp H1結(jié)合并使絲/蘇氨酸蛋白激酶N1泛素化， 從而抑制NFκB的活性[23].Avr A具有乙酰轉(zhuǎn)移酶活性， 能夠靶向MAPK和NFκB通路來抑制由于吞噬細(xì)胞細(xì)胞凋亡而引起的炎癥；Spv C是一種具有磷酸蘇氨酸裂解酶活性的效應(yīng)蛋白， 與Avr A一樣靶向MAPK和NFκB通路， 除此之外它還能通過抑制IL8和腫瘤壞死因子的生成從而降低炎癥反應(yīng)對細(xì)菌胞內(nèi)生存的影響[24].
Ste A可以被T3SS1和T3SS2分泌到上皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞中， 它在He La細(xì)胞中的功能體現(xiàn)在引起許多基因表達(dá)的改變， 激活包括調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)組織、細(xì)胞增殖和絲/蘇氨酸激酶信號通路在內(nèi)的多個(gè)基因表達(dá)；抑制包括調(diào)控免疫反應(yīng)、細(xì)胞死亡、細(xì)胞粘附和細(xì)胞遷移等基因的表達(dá)， 這些功能也暗示著Ste A能夠調(diào)節(jié)宿主的炎癥反應(yīng)[25].
Spv D也能通過影響NFκB通路來抑制炎癥反應(yīng)的進(jìn)行。Spv D和宿主蛋白Xpo2相互作用， 阻斷了importinα從細(xì)胞核中正常循環(huán)， 影響了Rel A （p65） 向細(xì)胞核內(nèi)的遷移， 并進(jìn)一步抑制了受NFκB調(diào)控的啟動(dòng)子激活[26].Pip A、Gog A和Gtg A屬于同一家族的效應(yīng)蛋白， 它們靶向NFκB通路中的各個(gè)組成部分， 這些效應(yīng)蛋白作為蛋白酶切除Rel A （p65） 和Rel B轉(zhuǎn)錄因子， 來抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生[27].
除了通過抑制NFκB和MAPK通路抑制炎癥反應(yīng)之外， 沙門菌還可能通過抑制T細(xì)胞的激活來阻止炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大。在沙門菌侵入抗原提呈細(xì)胞后， 效應(yīng)蛋白Ste D能夠結(jié)合MHCⅡ類分子和宿主的E3泛素連接酶MARCH8, 促使MHCⅡ類分子被泛素化降解， 從而消耗抗原提呈細(xì)胞表面的MHCⅡ類分子， 抑制T細(xì)胞的激活， 阻止T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的進(jìn)行[28].在有效抑制宿主的炎癥反應(yīng)后， 沙門菌能夠在胞內(nèi)形成SCV并在其中增殖。
3 效應(yīng)蛋白參與宿主細(xì)胞SCV膜的修飾
在SCV的成熟過程中， 它需要與核內(nèi)體產(chǎn)生短暫的相互作用， 這會(huì)導(dǎo)致一些早期核內(nèi)體的標(biāo)記物在SCV上聚集， 包括轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、核內(nèi)體抗原1和small GTPase ， 包括溶酶體相關(guān)的膜蛋白， GTPase RAB7, 濾泡ATPase和膽固醇等。在沙門菌侵入宿主細(xì)胞后形成SCV的初期， SCV會(huì)因?yàn)槠錇V泡膜上的修飾而與典型的吞噬體組分產(chǎn)生形態(tài)學(xué)的差異。
在SCV的修飾過程中， SPI2效應(yīng)蛋白發(fā)揮了巨大的作用。SPI2編碼的某些T3SS效應(yīng)蛋白常常定位在SCV上， 提示這些效應(yīng)蛋白很可能參與細(xì)胞內(nèi)體膜的修飾， 其中Sif A和Sse J是兩種被廣泛認(rèn)可的參與了宿主胞膜修飾的效應(yīng)蛋白。在沙門菌侵入哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞后， 能夠?qū)⒁环N具有甘油磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶活性的效應(yīng)蛋白Sse J釋放到宿主細(xì)胞質(zhì)中， 隨后Sse J被募集到宿主細(xì)胞內(nèi)吞噬體膜表面， 在那里與small GTPase Rho A結(jié)合并活化， 活化后的Sse J能夠修飾這些內(nèi)吞體膜的磷脂和固醇的組分， 最終引起細(xì)胞質(zhì)中膽固醇酯在脂滴內(nèi)的積累[29].SCV中脂質(zhì)成分的改變可能影響SCV相關(guān)蛋白的募集， 比如Sif A在被募集后就起著聯(lián)系SCV和微管網(wǎng)絡(luò)的功能。效應(yīng)蛋白Sse L是一種去泛素化酶， 能阻止脂滴在細(xì)胞內(nèi)的聚集， 這暗示著它可能在防止SCV中脂質(zhì)組成發(fā)生變化中起著重要的作用[30].SPI2效應(yīng)蛋白的一些特殊的酶活性使它們能夠操縱small GTPase活性， 還能通過翻譯后修飾從SCV中去除蛋白， 利用內(nèi)吞回收途徑或去泛素化作用阻止蛋白的遷移， 這些都能導(dǎo)致SCV膜蛋白和脂質(zhì)含量的變化。
4 效應(yīng)蛋白調(diào)節(jié)SCV的胞內(nèi)移動(dòng)
沙門菌侵入宿主細(xì)胞后形成SCV并在其中增殖， 在這個(gè)過程中， SCV中的沙門菌會(huì)通過T3SS分泌SPI2效應(yīng)蛋白， 這些效應(yīng)蛋白穿過SCV膜進(jìn)入宿主細(xì)胞質(zhì)中， 參與調(diào)控SCV向細(xì)胞核區(qū)域移動(dòng)。隨著沙門菌在SCV內(nèi)的不斷增殖， 位于細(xì)胞核周圍的SCV在效應(yīng)蛋白的作用下繼續(xù)向細(xì)胞外圍遷移， 最終從宿主上皮細(xì)胞中釋放進(jìn)入腸腔中， 進(jìn)一步感染鄰近的上皮細(xì)胞。
近年來的研究表明， SCV胞內(nèi)移動(dòng)與內(nèi)體小管 （endosomal tubule） 的活力相關(guān)， 沙門菌感染后分泌的效應(yīng)蛋白能促進(jìn)內(nèi)體小管的延伸， 這一過程依賴LAMP1蛋白和微管蛋白
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