【正文】 ies (Process and drug related)Starting materialByproductsIntermediateDegradation ProductsReagents, ligands, and catalystsInanic ImpuritiesReagents, ligands, and catalystsHeavy metals or other residual metalsInanic saltsOther materials (eg. Filter aids, charcoal)Solvents: Organic or inanic liquids used as vehicles for the preparation of solutions or suspensions in the synthesis無機雜質(zhì)檢查批 號 干燥失重 熾 灼殘渣 重金屬 砷 鹽 酸度040112 % % 10ppm 2ppm 040113 % % 10ppm 2ppm 040115 % % 10?20ppm 2ppm 按藥典常規(guī)方法進(jìn)行有機溶劑殘留量的檢查?分類 (risk based assessment)?1類 : 避免使用的溶劑 (should not be used)?2類 : 限制使用的溶劑 ( mg/day, or 10 ppm)?3類 : 低毒性溶劑 (50mg/day or %)殘留溶劑限量（ ppm）o 1類：苯（ 2）、四氯化碳（ 4）、 1,2二氯乙烷（ 5）、1,1二氯乙烷（ 8）、 1,1,1三氯乙烷（ 1500）o 2類：甲苯（ 890）、乙腈（ 410）、氯仿（ 60）、二氯甲烷（ 600）、正己烷（ 290）、甲醇（ 3000）、吡啶（ 200）等等o 3類：醋酸、丙酮、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、甲酸、苯甲醚、丁醇、醋酸丁醇、四氫呋喃、正庚烷、丙醇、甲乙酮、戊烷（ 5000）o 無足夠毒性數(shù)據(jù)的溶劑：異辛烷、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸、 2,2二甲丙烷等有機溶劑殘留量檢查 儀器及主要色譜條件美國 HP 5890型氣相色譜儀色譜柱： DB624， 30 m mm載氣： N2進(jìn)樣方式： 250?C（ 柱前壓 50 kPa分流進(jìn)樣）柱溫： 50?C， 20?C /min至 230?C。 Qualification Threshold Maximum Daily Dose Threshold 10 mg – 1 g %IPACRS Proposed Extractables Reporting Thresholds216。 溫度 柱溫和示差檢測器溫度升高，柱壓降低， tR 減小，色譜峰面積略有增大，其對稱性明顯提高。 影響因素試驗216。 藥物的溶解性質(zhì)與油水分配系數(shù)的實驗結(jié)果相關(guān)； 216。216。 顯色方法的選擇 實驗對比研究了 1萘酚 +NaOH+NaCl+雙乙酰、 碘蒸汽熏、碘化鉍鉀等三種顯色方法，研究表明碘熏顯色具有更高的靈敏度，干燥的環(huán)境以及烘過的薄層板對顯色有利。 離子對試劑的濃度 研究表明不含離子對試劑的流動相對硫酸胍丁胺及其共存雜質(zhì)的保留很弱，出峰很早，無法實現(xiàn)四種物質(zhì)良好的色譜分離。 Impurities derived from packaging/content closure ponentsICH Guidance on Impurities in Drug Product ICH Q3B(R) 216。 無機雜質(zhì)檢查 a. 干燥失重 b. 灼燒殘渣 c. 重金屬 d. 砷鹽216。熔點216。 Q4 Pharmacopoeia monographs (none published)216。（四）臨床研究資料2國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述。1樣品的檢驗報告書。1首次采用 DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。D Process TargetIdentificationAssay DevelopmentLead IdentificationLeadOptimizationPhase II Phase III Filing LaunchPhase IDevelopmentPredev.Med. ChemistryDMPKAnalyticsDevelopment StrategyCovered topicsBiology / PharmacologyInvolved disciplinesDescription of deliverables and project review process for all major decision points in Ramp。中藥材的代用品。含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻(xiàn)資料。2致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 Q1: Stability(3) 216。 紫外吸收光譜和吸收系數(shù)216。 紫外光譜法 化學(xué)鑒別o 取本品約 10 mg，加甲醇 1 mL，滴加三氯化鐵試液二滴，搖勻后，呈綠色溶液。 Drug Substance Related (Process Impurity, degradation Product)216。4. 衍生化的步驟較為煩瑣。216。長期試驗、加速試驗 考察了硫酸胍丁胺長期（ 25?C、 RH60% ） 放置 9個月，加速條件（ 40?C、 RH75% ） 放置 6個月的穩(wěn)定性，試驗結(jié)果表明硫酸胍丁胺在上述期限內(nèi)穩(wěn)定，未檢出降解產(chǎn)物及其它雜質(zhì)。 Work smarter, not harder!216。 酸、中、堿條件下破壞試驗 結(jié)論：硫酸胍丁胺在堿性條件不穩(wěn)定，有新物質(zhì)生成。在