【正文】 文件目錄是否完整、文件分類便于識別； 所制的文件種類、文件名稱、文件內(nèi)容應(yīng)覆蓋、符合 GMP條款要求，包括 : 廠房設(shè)施、設(shè)備管理制度 物料管理制度 衛(wèi)生管理制度 驗證管理制度 文件管理制度 生產(chǎn)管理制度（生產(chǎn)工藝規(guī)程、 SOP、批生產(chǎn)記錄） 質(zhì)量管理制度（產(chǎn)品審核、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程、產(chǎn)品穩(wěn)定 性考察、批檢驗記錄等） 其他管理制度（職責(zé)、培訓(xùn)等） 來自 庫下載 文件管理系統(tǒng)的重點工作（ 2） ? 建立有效文件的管理流程，維護(hù)文件的有效性 制定相應(yīng)的文件管理程序 文件實施前由授權(quán)人審批適用性： 防止使用失效或作廢的文件，防止誤用： 工作需要的場所應(yīng)能得到相應(yīng)的文件的有效版本： 保留已作廢、過時的文件，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識： 文件的更改要對更改的內(nèi)容的審批、更改防方法、更改的標(biāo)識要進(jìn)行控制。 來自 庫下載 WHO GMP 關(guān)于文件 良好的文件是質(zhì)量保證體系必不可少的基本部分，應(yīng)涉及 GMP的各個方面，其目的是確定所有物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗方法： 保證所有從事生產(chǎn)人員知道應(yīng)該做什么、什么時候去做，確保具備藥品釋放所必須的全部資料；提供審查線索，以便對懷疑為不合格產(chǎn)品的歷史進(jìn)行調(diào)查。 . 文件不能是手寫的。文件一旦修改，系統(tǒng)應(yīng)能防止新版文件未被使用的情況。程序中出現(xiàn)的任何偏差，應(yīng)作記錄，并提出證據(jù)。 來自 庫下載 如何實施文件管理 ? 按滿足文件編制要求的原則，建立良好的文件系統(tǒng)，并以此作為生產(chǎn)質(zhì)量活動的準(zhǔn)繩，實施生產(chǎn)質(zhì)量管理活動。 Who— 提出處理申請 ？ 現(xiàn)場管理 ？ 處理審核批準(zhǔn) ？ Where— 存放區(qū)域 ？ Why— 怎樣管理 ？ 色標(biāo) ？ 狀態(tài)標(biāo)識 ？ 處理方式如何 ？ 財務(wù)如何核銷 ？ When— 什么時候應(yīng)完成處理決定和實施處理 ？ What— 為什么在嚴(yán)格處理 ？ How— 處理過程和結(jié)果如何 ？ 案例文件 1 案例文件 2 不明確 質(zhì)量部門審核 存放不合格品區(qū) 色標(biāo) 、 狀態(tài)標(biāo)志不明 處理方式不完善 ， 隨機確定 ？ 財務(wù)無憑證 不明確 不合格物料禁止流入生產(chǎn) ， 不合格中間體禁止流入下工序 ，不合格成品禁止出廠 由 QA監(jiān)督 生技部人員 質(zhì)量部門審核 存放不合格品區(qū) 色標(biāo) 、 狀態(tài)標(biāo)志明確 ， 可以考慮返工或銷毀 ， 返工要評估質(zhì)量風(fēng)險 。文件制定的漏項。 ? 質(zhì)量管理文件未包括：藥品的申請和審批文件。這些活動的總和稱為質(zhì)量保證 來自 庫下載 質(zhì)量管理簡介 —質(zhì)量保證、質(zhì)量控制與 GMP ? GMP：是質(zhì)量保證的一部分，用以確保產(chǎn)品的生產(chǎn)保持一致性，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，適用于其使用的目的并達(dá)到銷售許可證的要求。 7504 質(zhì)量管理部門是否履行決定物料和中間產(chǎn)品使用的職責(zé)。 d)必須保存有關(guān)記錄，以表明所要求的取樣、檢查的檢驗都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經(jīng)過調(diào)查。 來自 庫下載 案例 5 ? 20xx年 3 月 20日在生產(chǎn) 20xx03309批結(jié)束后，按照 GMP要求沖車 1小時，但沖車20分鐘時設(shè)備發(fā)生故障，直至第二天凌晨 2： 00才修好，隨后維修人員只簡單清場就離開工作現(xiàn)場。選三批。 來自 庫下載 質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求 — Ⅰ sops（文件系統(tǒng)） 來自 庫下載 質(zhì)量保證系統(tǒng)的要求 — Ⅱ 6．確保成品是正確生產(chǎn)出來的，放行前已經(jīng)檢查（批記錄審核） 7．確保產(chǎn)品是經(jīng)受權(quán)人審核后放行的 8．確保儲存和發(fā)運的方式正確 9．組織自檢 來自 庫下載 質(zhì)量管理 — QA的職責(zé) ? QA的主要職責(zé) 貫徹執(zhí)行 GMP規(guī)范，監(jiān)督檢查 GMP的執(zhí)行情況 組織實施 GMP培訓(xùn) 組織起草和完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理文件，并監(jiān)督檢查招待情況 組織內(nèi)部自檢（內(nèi)部審計）完成自檢報告，并監(jiān)督檢查改進(jìn)和落實情況 協(xié)助組織驗證工作 負(fù)責(zé)變更控制 來自 庫下載 質(zhì)量管理 — QA的職責(zé) ? QA的主要職責(zé) 實施對生產(chǎn)過程的監(jiān)督檢查及偏差處理 負(fù)責(zé)審核批生產(chǎn)記錄，并進(jìn)行評價 組織對供應(yīng)商的質(zhì)量審計 負(fù)責(zé)處理有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量問題的客戶投訴并監(jiān)督檢查整改措施的落實 組織實施產(chǎn)品年度回顧工作 參與產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)工作，從 GMP角度監(jiān)督新產(chǎn)品、新技術(shù)的引入 來自 庫下載 QA的日常工作 ? 定期及在特殊情況下與管理層就質(zhì)量體系的更新和改進(jìn)進(jìn)行溝通 ? 按照預(yù)先制訂的計劃實施內(nèi)部質(zhì)量審核，以確認(rèn)各方對 GMP的執(zhí)行情況 ? 管理客戶投訴系統(tǒng)，負(fù)責(zé)所有客戶投訴的確認(rèn)、調(diào)查、跟蹤和趨勢分析 ? 對取樣計劃進(jìn)行合理的，統(tǒng)計的改進(jìn)，以便對原料、成分及成品有檢驗和分析提供可靠的支持 來自 庫下載 QA的日常工作 ? 負(fù)責(zé)生產(chǎn)系統(tǒng)的質(zhì)量管理，包括確認(rèn)生產(chǎn)過程控制及生產(chǎn)流程各階段的產(chǎn)品質(zhì)量管理 ? 依據(jù)批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄的復(fù)查結(jié)果控制產(chǎn)品釋放，確認(rèn)產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 管理并實施中間體、半成品、成品的穩(wěn)定性 /可靠性檢驗計劃，包括產(chǎn)品開發(fā)階段檢驗計劃及上市產(chǎn)品的檢驗計劃 ? 對正在進(jìn)行中的生產(chǎn)操作進(jìn)行監(jiān)控，以確認(rèn)其符合相關(guān)要求 來自 庫下載 QA的日常工作 ? 在生產(chǎn)的持續(xù)改進(jìn)，提高客戶滿意度和遵守相關(guān)法規(guī)要求等方面為整個組織提供支持和指導(dǎo) ? 對經(jīng)銷商、合同方及供應(yīng)商進(jìn)行有計劃的可形成文件的質(zhì)量審計，以確認(rèn)其符合GMP/ISO9000和公司相關(guān)的合同要求 ? 對變更進(jìn)行系統(tǒng)管理，包括不符合頂調(diào)查，制訂適合的改進(jìn)措施及改進(jìn)結(jié)果的評價 來自 庫下載 質(zhì)量管理工作的重點（ 2） ? 突出質(zhì)量保證的參與力度，保證相關(guān)程序的有效執(zhí)行 文件控制 驗證管理 計量檢驗 設(shè)備預(yù)防維修 不合格品管理 實驗室控制 供應(yīng)商審計 變更控制 偏差處理 客戶投訴 年度產(chǎn)品回顧 不良反應(yīng)監(jiān)測 來自 庫下載 質(zhì)量活動 (1)事務(wù)性活動：如現(xiàn)場管理、質(zhì)量檢驗、 ADR監(jiān)測等，對生產(chǎn)質(zhì)量運作戰(zhàn)略影響較低 (2)專業(yè)性活動：如驗證管理、質(zhì)量培訓(xùn)、實驗室控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等，對確保生產(chǎn)質(zhì)量運行作戰(zhàn)略的貫徹執(zhí)行具有保障作用，具有中等的戰(zhàn)略價值。 來自 庫下載 原因分析 實驗室管理 OOS管理 計量管理 工藝管理 驗證管理 來自 庫下載 案例啟示 GMP的實施不只是條款的符合 GMP實施的內(nèi)涵是保證員工的工作質(zhì)量，最終保證產(chǎn)品的質(zhì)量 GMP實施是管理與技術(shù)的結(jié)合 GMP的實施要體現(xiàn) QA的質(zhì)量參與。 來自 庫下載 GMP（ 98）對 “ 質(zhì)量管理 ” 的檢查條款要求 7401 質(zhì)量管理部門是否受到企業(yè)負(fù)責(zé)人直接領(lǐng)導(dǎo) 7402 質(zhì)量管理和檢驗人員的數(shù)量是否與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng) 7403 是否有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備。在合同情況下，他能確保供應(yīng)商的可靠。 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 重疊 職責(zé)不清 漏項 來自 庫下載 案例 2 ? 文件總目錄未涵蓋：驗證方案、記錄、職責(zé)文件 ? 文件編碼體系缺乏擴展性 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 來自 庫下載 案例 3 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 原 GMP文件體系分類 文件 申報注冊文件 CP 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) JB 工作標(biāo)準(zhǔn) YS 驗證類 通用 一 生產(chǎn) 二 設(shè)備 四 質(zhì)量 三 物料 五 驗證管理 驗證計劃、驗證方案、驗證報告 操作 標(biāo)準(zhǔn) 管理 標(biāo)準(zhǔn) 來自 庫下載 案例 3 —編號系統(tǒng)復(fù)雜 例如：驗證類文件編號（預(yù)確認(rèn)？） 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 驗證總計劃 驗證計劃 驗證方案 驗證報告 XxVMPR XxVPNR XxVP001 XxVP001 XxIQVR001 XxOQVR001 XxPQVR001 XxVS001 來自 庫下載 第二步：查文件的控制 ? 目的：查文件的管理是否依照文件控制程序執(zhí)行， —文件的起草、審核、批準(zhǔn)，發(fā)放是否依照控制程序執(zhí)行 —檢查過期文件、作廢文件的保存方法是否符合要求 —檢查文件更改控制是否符合要求 —檢查現(xiàn)場使用文件是否為有效版本 ? 檢查信息來源： —文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機構(gòu)圖、企業(yè)人員名冊 —文件管理相關(guān)記錄，如文件發(fā)放控制單、文件匯稿單、文件變更單等 ? 方法： —記錄查閱（隨機抽取 35份文件，其中包括 1 份有變更的文件） —現(xiàn)場核實 —依據(jù)抽查到的文件進(jìn)行從起草、審核、發(fā)放、使用、文件變更、舊版本保存及銷毀的全過程追蹤檢查 來自 庫下載 案例（ 4） ? 文件管理部門職責(zé)不明確，或文件分由不同部門管理； ? 文件在生效前未進(jìn)行培訓(xùn)或培訓(xùn)效果不好，造成執(zhí)行上的差異； ? 鎖入鐵柜或無固定的保管場所，使用人員不能隨時進(jìn)行查閱； ? 現(xiàn)場不能及時得到已更新的版本，或舊版本未撤走或標(biāo)識； ? 文件在正式批準(zhǔn)前未充分征求意見； ? 缺乏文件內(nèi)容的有效培訓(xùn) ? 文件發(fā)放控制系統(tǒng)不嚴(yán)密； ? 文件隨意變更 ? 為定期對現(xiàn)行文件進(jìn)行復(fù)核修訂； ? 將文件付諸高閣，文件使用人不知文件內(nèi)容或不知道有文件存在； ? 文件管理未納入自檢主要內(nèi)容之一； 來自 庫下載 第三步： 查文件的適宜性、有效性和追溯性 ? 目的：查文件的內(nèi)容是否完整、適宜、有效、一致 — 文件規(guī)定的職責(zé)、范圍、目的等內(nèi)容是否準(zhǔn)確、完整； — 涉及法規(guī)方面的文件內(nèi)容是否與法規(guī)要求相一致； — 文件流程是否完整； — 文件的相關(guān)活動、參數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)是否與驗證文件、注冊資料、中國藥典等相一致； — 有關(guān)聯(lián)活動的文件是否規(guī)定內(nèi)容是否相一致； — 文件與相對應(yīng)的記錄文件的名稱、填寫內(nèi)容、參數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)相一致； ? 檢查信息來源： — 文件目錄、現(xiàn)行的文件、 — 注冊資料、中國藥典、驗證報告 ? 方法 — 對照法（依據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)與文件進(jìn)行一一對照） — 隨機抽查 ? 工藝規(guī)程、批記錄（每個產(chǎn)品） ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（抽查 35份） ? 特殊物料的管理文件（每種物料） ? 水系統(tǒng)、凈化系統(tǒng)的相關(guān)文件 ? 其他程序文件（應(yīng)從質(zhì)量、生產(chǎn)管理、物料管理、設(shè)施、設(shè)備管理等種類的文件各抽限一份） 來自 庫下載 文件的 5要素 —— 5W1H HOW 做的怎么樣 WHO誰 WHEN在什么時候 WHAT 做什么事情 WHERE 在什么地方 WHY 什么原因 好的文件 來自 庫下載 對照法 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與注冊資料、中國藥典對照 —原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) —中間體、半成品、成品 ? 特殊物料管理與相關(guān)法規(guī)對照 ? 工藝規(guī)程與注冊資料、驗證文件、批生產(chǎn)記錄對照 —工藝規(guī)程 ? 程序文件與記錄文件對照 —管理程序與記錄文件 —過程控制程序與批生產(chǎn)記錄 —操作程序與秕生產(chǎn)記錄 —清潔程序與批秤記錄 ? 程序文件與程序文件對照 —公用系統(tǒng)運行程序與檢測程序文件對照（如水系統(tǒng)） —操作程序、清潔程序、過程控制程序與工藝規(guī)程對照 來自 庫下載 案例 5 ? 相關(guān)文件缺乏一致性 — 工藝用水管理相關(guān)規(guī)程中（工藝規(guī)程、工藝用水監(jiān)控管理等） 如：監(jiān)測項目、頻次、取樣點不一致 — 工藝規(guī)程與批生產(chǎn)記錄上的內(nèi)容工藝驗證報告結(jié)論不相一致， ? 如：生產(chǎn)設(shè)備名稱、批量、生產(chǎn)參數(shù)等 ? 工藝規(guī)程缺乏關(guān)鍵的生產(chǎn)參數(shù) 注射劑的配制工序：無攪拌速度（或轉(zhuǎn)速）和攪拌時間 灌封工序：無灌封速度（或機速）、高溫滅菌段溫度及最少保持時間、風(fēng)壓等 藥液配制到灌封完成的時限無相關(guān)規(guī)定 裝量無具體的量程范圍：？ ~？ ml，只有 177。 來自 庫下載 案例 1 ? 通過快速掃描文件總目錄發(fā)現(xiàn) —企業(yè)存在接受委托加工生產(chǎn)的情況，但文件目錄中未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)的管理規(guī)程。 、標(biāo)識、處理記錄 ，基本原則是有效隔離。每一行為的結(jié)果都有文件加以記錄。這些程序應(yīng)提供以下內(nèi)容： (a) 文件批準(zhǔn)、發(fā)放 (b) 文件變更 來自 庫下載 cGMP