【正文】 分未按 05版藥典全面修訂 文件中的依據(jù)仍是 20xx年藥典 靜脈注射劑未增加 “ 不溶性微粒 ” 檢驗(yàn)項(xiàng)目 滴定液的標(biāo)定與復(fù)標(biāo)之間的相對(duì)偏差 ≤%（應(yīng)為 ≤%） 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 5 ? 圖紙、標(biāo)簽未作為一份文件。 ” （ 1）質(zhì)量活動(dòng) —（控制 預(yù)防） 確立控制計(jì)劃與標(biāo)準(zhǔn)： 實(shí)施藥品生產(chǎn)過(guò)程中各項(xiàng)技術(shù)活動(dòng) （ 2）質(zhì)量職能 —（考核） 實(shí)施中連續(xù)評(píng)價(jià)與驗(yàn)證； 糾正偏離，恢復(fù)正常； 控制技術(shù)活動(dòng)應(yīng)起的作用或應(yīng)發(fā)揮的功能。包括： *組織機(jī)構(gòu) *工藝 *規(guī)程 *資源配置 ? 體系的行為將質(zhì)量方針成為現(xiàn)實(shí)（貫徹質(zhì)量方針的系統(tǒng)活動(dòng)）。 ? 質(zhì)量控制又是 GMP的一部分。 來(lái)自 庫(kù)下載 GMP（ 98）對(duì) “ 質(zhì)量管理 ” 的檢查條款要求 7503 質(zhì)量管理部門是否履行制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚?、滴定液、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法的職責(zé)。 7511 質(zhì)量管理部門是否履行制定制定質(zhì)量管理和檢查人員職責(zé)的職責(zé)。 c)檢驗(yàn)方法必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。 c)以書(shū)面形式明確管理職責(zé)。 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 4 ? 20xx年 3月 13日時(shí)，潔凈生產(chǎn)區(qū)域突然停電，潔凈空調(diào)系統(tǒng)于 9： 00停止運(yùn)行，隨后采用自備發(fā)電機(jī)發(fā)電，到 9： 35潔凈空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行，房間各點(diǎn)壓差正常。 貯罐底部取樣，水質(zhì)符合規(guī)定，電導(dǎo)率 ≤。 列出特殊放行的理由 是否有書(shū)面的調(diào)查，包括結(jié)論，如適用，是否有對(duì)這些批次的跟進(jìn)行動(dòng)？ 是否有多于一次特殊放行的產(chǎn)品，如果有，是否參照第一次放行的決定放行第二批？ 來(lái)自 庫(kù)下載 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)指定檢查表 序。 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 6 ? 檢查發(fā)現(xiàn)注射用水系統(tǒng)安裝至今，未進(jìn)行過(guò)裝置變更或維修總送水管路口安裝有板式換熱器（供系統(tǒng)一次降溫使用，文件規(guī)定不低于 70℃ ），檢查當(dāng)天發(fā)現(xiàn)其系統(tǒng)降溫溫度顯示 30℃ ，系統(tǒng)總回水濕度 28℃ ，板式換熱表面有 “ 結(jié)露現(xiàn)象 ” 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 6 ? 現(xiàn)場(chǎng)其它信息 系統(tǒng)連接 制備系統(tǒng) 貯罐 換熱器 總送水 用水點(diǎn) 換熱器 總送水水質(zhì)檢查其電導(dǎo)率超標(biāo)，達(dá)到 ，其氯離子指標(biāo)超標(biāo)，其余指標(biāo)符合規(guī)定。 (3)變更性活動(dòng)：如質(zhì)量體系建立、維護(hù)和改進(jìn)、新產(chǎn)品管理、供應(yīng)商管理、藥事法規(guī)事務(wù)等，創(chuàng)造企業(yè)的長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)力與適應(yīng)性，具有最高的生產(chǎn)質(zhì)量運(yùn)作戰(zhàn)略價(jià)值。 來(lái)自 庫(kù)下載 QA部門的工作標(biāo)準(zhǔn) ? 必須負(fù)責(zé)保持及發(fā)展組織的質(zhì)量體系及相關(guān)控制，使其在確保全面質(zhì)量體系的完整性，統(tǒng)一性，滿足 GMP及 ISO9000標(biāo)準(zhǔn)的要求的適用性，有效性，且能夠持續(xù)改進(jìn)。 來(lái)自 庫(kù)下載 目前實(shí)施 GMP的不足 ? 僅僅是藥品生產(chǎn)企業(yè)的最基本條件 ? 重硬件輕軟件 ? 形式化嚴(yán)重 ? 缺乏生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) ? 沒(méi)有結(jié)合先進(jìn)的質(zhì)量管理思想和手段 ? 企業(yè)的一部分 (目標(biāo)管理 /安全 /環(huán)境 ) 來(lái)自 庫(kù)下載 GMP實(shí)施重點(diǎn) 客戶投訴處理 產(chǎn)品開(kāi)發(fā) 驗(yàn)證 培訓(xùn) 質(zhì)量參與 審計(jì) 供應(yīng)商控制 實(shí)驗(yàn)室控制 產(chǎn)品穩(wěn)定性管理 變更控制 調(diào)查 物料管理 系統(tǒng)回顧 來(lái)自 庫(kù)下載 質(zhì)量工作的重點(diǎn) ? 質(zhì)量職責(zé)的明確 藥品的制造質(zhì)量管理活動(dòng)貫穿于藥品制造的始終 質(zhì)量管理職責(zé)已經(jīng)溶入到藥品制造的各個(gè)環(huán)節(jié)之中 . 質(zhì)量部門職責(zé) (1)產(chǎn)品處置 (2)原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品及成品的物理檢驗(yàn) 、化學(xué)檢驗(yàn)及微生物學(xué)檢驗(yàn) (3)微生物學(xué)的監(jiān)測(cè)及檢驗(yàn) (4)穩(wěn)定性檢驗(yàn) (5)環(huán)境監(jiān)測(cè)及分析 (6)工藝可靠性復(fù)查及審批 ,如工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、無(wú)菌灌裝驗(yàn)證等等 （ 7）試制的質(zhì)量保證 （ 8）客戶的投訴處理 （ 9）內(nèi)部審計(jì)及供應(yīng)商審計(jì) （ 10）產(chǎn)品的年度回顧 （ 11）變更控制（計(jì)劃性和非計(jì)劃性） 來(lái)自 庫(kù)下載 質(zhì)量管理系統(tǒng) 總經(jīng)理 技術(shù)質(zhì)量部 質(zhì)量部 QA QC 標(biāo)準(zhǔn)化管理 供應(yīng)商審計(jì) 物料倉(cāng)儲(chǔ)檢查 原料藥車間質(zhì)量檢查 制劑車間質(zhì)量檢查 工程保障檢查 質(zhì)量檢驗(yàn)過(guò)程控制 批審核放行 GMP自檢 技術(shù)檔案管理 用戶投訴 產(chǎn)品年度回顧 環(huán)境監(jiān)測(cè)與分析 包裝材料檢查 工藝用水檢查 原輔料檢驗(yàn) 半成品檢驗(yàn) 成品檢驗(yàn) 微生物檢查 無(wú)菌檢查 質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 潔凈度檢測(cè) 來(lái)自 庫(kù)下載 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（ 1） ? WHO質(zhì)量控制的基本要求如下： a)必須配備足夠的設(shè)施、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，可對(duì)原料、包裝材料、中間產(chǎn)品，待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢查和檢驗(yàn)；必要時(shí)，為確保符合 GMP的要求而進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)。 7501 原料藥的物料因特殊原因需處理使用時(shí)，是否有審批程序，并經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后發(fā)放使用 7502 質(zhì)量管理部門是否履行監(jiān)測(cè)潔凈室（區(qū)）的塵埃粒數(shù)和微生物數(shù)的職責(zé)。 7404 生物制品原輔料（包括血液制品的原料血漿）、原液、半成品、成品是否嚴(yán)格按照 中國(guó)生物制品規(guī)程 或國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢定 . 7405 生產(chǎn)企業(yè)是否使用有國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)同一制備、標(biāo)化和分發(fā)的生物制品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，生產(chǎn)企業(yè)是否用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品制備其工作品標(biāo)準(zhǔn)。它們管理對(duì)象是那些不能被檢測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)。 ? QA不是單獨(dú)的職能單位，而是所有可能以任何方式影響產(chǎn)品質(zhì)量的的員工的共同責(zé)任。 構(gòu)成質(zhì)量管理體系的質(zhì)量活動(dòng) 制定質(zhì)量方針和目標(biāo) 質(zhì)量策劃 質(zhì)量控制 質(zhì)量保證 質(zhì)量改進(jìn) 來(lái)自 庫(kù)下載 含義 QM QS QC—生產(chǎn)技術(shù)活動(dòng) 質(zhì)量活動(dòng) —預(yù)防 質(zhì)量職能 —考核 QA—提供信任 內(nèi)部 —管理者 外部 —顧客 質(zhì)量體系中還包括質(zhì)量策劃、質(zhì)量審核、質(zhì)量評(píng)價(jià)等質(zhì)量活動(dòng) 核心 來(lái)自 庫(kù)下載 質(zhì)量方面的一些基本概念 ? 質(zhì)量保證、 GMP和質(zhì)量控制的概念是質(zhì)量管理的三個(gè)互有聯(lián)系的方面 ? 為強(qiáng)調(diào)其關(guān)系對(duì)藥品生產(chǎn)及質(zhì)控的重要性，在以下的幻燈片中將進(jìn)一步描述。 %限度要求。 —對(duì)檢查員經(jīng)驗(yàn)要求較高，需要找準(zhǔn)問(wèn)題的切入點(diǎn)，才能有效 “ 順藤摸瓜 ” 來(lái)自 庫(kù)下載 文件系統(tǒng)自查的方法（ 4） ? 職能法 ? 優(yōu)點(diǎn) —不存在對(duì)同一職能部門重復(fù)檢查的情況。 ? 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)事實(shí) —生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)接受委托生產(chǎn)的物料，其物料管理混亂。 為杜絕以上行為，應(yīng)強(qiáng)調(diào)記錄的及時(shí)性，同時(shí)加大對(duì)造假的懲治力度，并制訂一些標(biāo)準(zhǔn)管理程序，例如受權(quán)人制度和誠(chéng)信制度等，以改變這種局面。 （色標(biāo)管理）。 來(lái)自 庫(kù)下載 GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查文件部分缺陷 3801 % 物料的管理制度不完善 6001 % 驗(yàn)證文件內(nèi)容制定不合理 6501 % 部分文件的制定可操作性不強(qiáng) 6801 % 批生產(chǎn)記錄的填寫不合理或無(wú)復(fù)核 7503 % 質(zhì)管部對(duì)實(shí)驗(yàn)室的管理職責(zé)規(guī)定不完善 8401 % 自檢記錄及內(nèi)容不全自檢報(bào)告內(nèi)容不全 來(lái)自 庫(kù)下載 缺陷分析 ? 6501 文件的制定是否符合規(guī)定（缺陷出現(xiàn) %） 文件的質(zhì)量反映一個(gè)企業(yè)的管理水平，目前國(guó)內(nèi)企業(yè)的 GMP水平尚在一個(gè)初級(jí)階段，因此文件方面的缺陷較多。 ? 質(zhì)量保證體系的有效與否，是通過(guò)指令和記錄來(lái)反映的。 制定生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的要求： 文件的標(biāo)題應(yīng)能清楚地說(shuō)明文件的性質(zhì) 各類文件應(yīng)有便于識(shí)別其文本、類別的系統(tǒng)編碼和日期 文件使用的語(yǔ)言應(yīng)確切、易懂 填寫數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)有足夠的空格 文件制定、審查和批準(zhǔn)的責(zé)任應(yīng)明確，并有責(zé)任人簽名 來(lái)自 庫(kù)下載 GMP (98)對(duì) “ 文件 ” 的檢查條款要求 6101 企業(yè)是否有生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理的各項(xiàng)制度和記錄 6102 企業(yè)是否有廠房、設(shè)施和設(shè)備的使用、維護(hù)、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄 6103 企業(yè)是否有不合格藥品管理、物料退庫(kù)和報(bào)廢、緊急情況處理等制度和記錄 6104 企業(yè)是否有環(huán)境、廠房、設(shè)備、人員等衛(wèi)生管理制度和記錄 6105 企業(yè)是否有對(duì)人員進(jìn)行本規(guī)范和專業(yè)技術(shù)等培訓(xùn)的制度和記錄 6201 企業(yè)是否制定產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件，包括 :工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。這些成文程序（包括任何變化）須經(jīng)有關(guān)部門起草、復(fù)查和批準(zhǔn)，然后再經(jīng)質(zhì)量控制部門復(fù)查和批準(zhǔn)。 每次操作時(shí)，及時(shí)記錄，便于對(duì)生產(chǎn)相關(guān)的重要操作追蹤，至少在有效期后一年。 . 文件應(yīng)得到授權(quán)人的批準(zhǔn)，并簽名和日期。 . 文件應(yīng)精心設(shè)計(jì)，準(zhǔn)備，評(píng)價(jià)和發(fā)放，并符合生產(chǎn)和市場(chǎng)相關(guān)規(guī)定。 來(lái)自 庫(kù)下載 EU GMP 關(guān)于文件 —Chapter 4 填寫內(nèi)容的任何更改都應(yīng)簽名和日期，并可以讀出原來(lái)的信息，如空間允許，可以注明更改原因。這些程序應(yīng)提供以下內(nèi)容： (a) 文件批準(zhǔn)、發(fā)放 (b) 文件變更 來(lái)自 庫(kù)下載 cGMP 成文的規(guī)程 偏差 (a) 編寫為包裝藥品的均一性、含量或獲效價(jià)、質(zhì)量及純度而設(shè)計(jì)的生產(chǎn)和加工控制程序，這些程序包括本部?jī)?nèi)容全部要求。已撤銷或已過(guò)時(shí)的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場(chǎng)出現(xiàn)。每一行為的結(jié)果都有文件加以記錄。 記錄文件的內(nèi)容要與相對(duì)應(yīng)的文件保持一致性 記錄文件的內(nèi)容對(duì)關(guān)鍵的活動(dòng)控制要求、活動(dòng)過(guò)程以及控制結(jié)果要有記載、能夠進(jìn)行證實(shí)和追溯。 、標(biāo)識(shí)、處理記錄 ，基本原則是有效隔離。 來(lái)自 庫(kù)下載 缺陷分析 ? 對(duì)記錄及時(shí)性和保留時(shí)間的規(guī)定不全面 （ 3） 我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)可能存在偽造記錄的情況，從驗(yàn)證記錄，批生產(chǎn)記錄，檢驗(yàn)報(bào)告到銷售記錄，甚至偽造全部的操作記錄；更有一些原料生產(chǎn)企業(yè)在編制原料藥出口的技術(shù)資料時(shí)，也有偽造數(shù)據(jù)和資料的情況。 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 1 ? 通過(guò)快速掃描文件總目錄發(fā)現(xiàn) —企業(yè)存在接受委托加工生產(chǎn)的情況，但文件目錄中未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)的管理規(guī)程。 ? 缺點(diǎn) —容易發(fā)生檢查的漏項(xiàng)情況。 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 重疊 職責(zé)不清 漏項(xiàng) 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 2 ? 文件總目錄未涵蓋：驗(yàn)證方案、記錄、職責(zé)文件 ? 文件編碼體系缺乏擴(kuò)展性 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 3 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 原 GMP文件體系分類 文件 申報(bào)注冊(cè)文件 CP 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) JB 工作標(biāo)準(zhǔn) YS 驗(yàn)證類 通用 一 生產(chǎn) 二 設(shè)備 四 質(zhì)量 三 物料 五 驗(yàn)證管理 驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告 操作 標(biāo)準(zhǔn) 管理 標(biāo)準(zhǔn) 來(lái)自 庫(kù)下載 案例 3 —編號(hào)系統(tǒng)復(fù)雜 例如：驗(yàn)證類文件編號(hào)（預(yù)確認(rèn)？） 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證計(jì)劃 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 XxVMPR XxVPNR XxVP001 XxVP001 XxIQVR001 XxOQVR001 XxPQVR001 XxVS001 來(lái)自 庫(kù)下載 第二步：查文件的控制 ? 目的：查文件的管理是否依照文件控制程序執(zhí)行， —文件的起草、審核、批準(zhǔn)，發(fā)放是否依照控制程序執(zhí)行 —檢查過(guò)期文件、作廢文件的保存方法是否符合要求 —檢查文件更改控制是否符合要求 —檢查現(xiàn)場(chǎng)使用文件是否為有效版本 ? 檢查信息來(lái)源： —文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機(jī)構(gòu)圖、企業(yè)人員名冊(cè) —文件管理相關(guān)記錄，如文件發(fā)放控制單、文件匯稿單、文件變更單等 ? 方法： —記錄查閱（隨機(jī)抽取 35份文件，其中包括 1 份有變更的文件） —現(xiàn)場(chǎng)核實(shí) —依據(jù)抽查到的文件進(jìn)行從起草、審核、發(fā)放、使用、文件變更、舊版本保存及銷毀的全過(guò)程追蹤檢查 來(lái)自 庫(kù)下載 案例（ 4） ? 文件管理部門職責(zé)不明