【正文】 出決定 ， 決定后一周內(nèi)進行曲實施 過程應記錄 ， 由 QA監(jiān)督 來自 庫下載 思考 ? 文件制定的符合性程度不同，對質(zhì)量管理帶來的可能后果 ? 假設法列舉 — — —…… .. 來自 庫下載 缺陷分析 ? 對記錄及時性和保留時間的規(guī)定不全面 （ 1） “ 做的每一件事都應 在執(zhí)行時完成記錄 ，通過這種方式所有與藥品生產(chǎn)相關的有意義的活動都是可以追蹤的。 來自 庫下載 缺陷分析 ? 對記錄及時性和保留時間的規(guī)定不全面 （ 3） 我國藥品生產(chǎn)企業(yè)可能存在偽造記錄的情況，從驗證記錄，批生產(chǎn)記錄，檢驗報告到銷售記錄，甚至偽造全部的操作記錄；更有一些原料生產(chǎn)企業(yè)在編制原料藥出口的技術資料時，也有偽造數(shù)據(jù)和資料的情況。 來自 庫下載 缺陷分析 ? 檢驗的原始記錄問題 ? 檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環(huán)境、相關試劑等條件 —缺儀器的名稱和編號、儀器的主要參數(shù) —對照品的批號、含量和來源 —滴定液的名稱和濃度及校正值 —實驗的時間、溫濕度等 —缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù) ? 記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始 —缺應有的恒重數(shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù) —關鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章 —記錄照抄標準 —實驗操作和實驗的現(xiàn)象未進行記錄描述 來自 庫下載 缺陷分析 ? 6801是否建立批記錄，批記錄是否及時填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復核人簽名（缺陷出現(xiàn) %） —記錄的設計不夠合理，（無物料凈重、毛重、去向 …… ） —記錄人員的培訓不到位 —記錄不完整、不具有及時性、原始性 —有效數(shù)據(jù)與計量衡器的精度不符合 —修改不符合規(guī)定 —缺乏可追溯性 —關鍵過程無物料平衡計算 批生產(chǎn)記錄是最重要的記錄文件。 來自 庫下載 第三部分： 如何進行文件管理系統(tǒng)的自檢？ 來自 庫下載 文件管理自檢 ? 按 GMP相關規(guī)定，企業(yè)是否制訂有相關程序文件（ Y/N） ? 制訂的文件是否符合要求（ Y/N） ? 是否進行了培訓（ Y/N） ? 是否有效執(zhí)行（ Y/N） ? 是否有執(zhí)行結果的記錄（ Y/N） ? 存在的差異是否有相關的處理記錄（ Y/N） 來自 庫下載 文件管理自檢的步驟 ? 第一步：查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性 ? 第二步：查文件控制管理 ? 第三步：查文件的適宜性、有效性和追溯性 來自 庫下載 第一步： 查文件系統(tǒng)的系統(tǒng)性及符合性 ? 目的：查文件系統(tǒng)的文件種類和內(nèi)容是否符合 GMP條款要求 ? 檢查信息來源： —文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機構圖、產(chǎn)品清單 ? 方法： —總目錄法 —要素法 —職能法 —點線法 來自 庫下載 文件系統(tǒng)自查的方法 ? 總目錄掃描法：從文件目錄看文件分類系統(tǒng)和初步的文件覆蓋程度 ? 要素法：以 GMP各要素分類，以檢查條款為線索分別檢查各要素文件的符合性，最后將相關聯(lián)文件對照，核實其系統(tǒng)性。 ? 點線法：以某一關注點為切入口，進行順推和逆推，將該點涉及的相關聯(lián)文件進行檢查，最后對文件制定的整個層面進行判斷。 來自 庫下載 案例 1 ? 通過快速掃描文件總目錄發(fā)現(xiàn) —企業(yè)存在接受委托加工生產(chǎn)的情況，但文件目錄中未發(fā)現(xiàn)其相關的管理規(guī)程。 ? 詢問相關操作人員 —只知道本公司產(chǎn)品用物料的規(guī)定，對接受委托生產(chǎn)的物料和生產(chǎn)過程有關管理情況，不知該誰負責；也未看見或接受過相關培訓。文件制定的漏項。 —文件檢查即有廣度，也有個體文件的深度。 ? 缺點 —容易發(fā)生檢查的漏項情況。 ? 缺點 —不易把握，對 “ 規(guī)范一職能部門責任 ” 分解要求相當熟悉。 來自 庫下載 案例 2 ? 組織機構圖未納入文件體系 ? 職責文件與機構 /崗位設置不匹配 ? 職責文件內(nèi)容存在重疊或職責不清現(xiàn)象 ? 重疊 —技術總監(jiān)、質(zhì)保部 ：制定原物料、半成品、成品檢驗標準？ —總經(jīng)理秘書：管理公司技術檔案，質(zhì)量檔案、基建檔案及設備檔案。 —設備部的職責 /崗位未涵蓋設備管理內(nèi)容。 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 重疊 職責不清 漏項 來自 庫下載 案例 2 ? 文件總目錄未涵蓋：驗證方案、記錄、職責文件 ? 文件編碼體系缺乏擴展性 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 來自 庫下載 案例 3 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 原 GMP文件體系分類 文件 申報注冊文件 CP 技術標準 JB 工作標準 YS 驗證類 通用 一 生產(chǎn) 二 設備 四 質(zhì)量 三 物料 五 驗證管理 驗證計劃、驗證方案、驗證報告 操作 標準 管理 標準 來自 庫下載 案例 3 —編號系統(tǒng)復雜 例如：驗證類文件編號（預確認？） 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 驗證總計劃 驗證計劃 驗證方案 驗證報告 XxVMPR XxVPNR XxVP001 XxVP001 XxIQVR001 XxOQVR001 XxPQVR001 XxVS001 來自 庫下載 第二步：查文件的控制 ? 目的：查文件的管理是否依照文件控制程序執(zhí)行， —文件的起草、審核、批準，發(fā)放是否依照控制程序執(zhí)行 —檢查過期文件、作廢文件的保存方法是否符合要求 —檢查文件更改控制是否符合要求 —檢查現(xiàn)場使用文件是否為有效版本 ? 檢查信息來源： —文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機構圖、企業(yè)人員名冊 —文件管理相關記錄，如文件發(fā)放控制單、文件匯稿單、文件變更單等 ? 方法： —記錄查閱（隨機抽取 35份文件，其中包括 1 份有變更的文件） —現(xiàn)場核實 —依據(jù)抽查到的文件進行從起草、審核、發(fā)放、使用、文件變更、舊版本保存及銷毀的全過程追蹤檢查 來自 庫下載 案例（ 4） ? 文件管理部門職責不明確，或文件分由不同部門管理； ? 文件在生效前未進行培訓或培訓效果不好，造成執(zhí)行上的差異； ? 鎖入鐵柜或無固定的保管場所，使用人員不能隨時進行查閱； ? 現(xiàn)場不能及時得到已更新的版本，或舊版本未撤走或標識； ? 文件在正式批準前未充分征求意見； ? 缺乏文件內(nèi)容的有效培訓 ? 文件發(fā)放控制系統(tǒng)不嚴密； ? 文件隨意變更 ? 為定期對現(xiàn)行文件進行復核修訂； ? 將文件付諸高閣，文件使用人不知文件內(nèi)容或不知道有文件存在； ? 文件管理未納入自檢主要內(nèi)容之一； 來自 庫下載 第三步： 查文件的適宜性、有效性和追溯性 ? 目的：查文件的內(nèi)容是否完整、適宜、有效、一致 — 文件規(guī)定的職責、范圍、目的等內(nèi)容是否準確、完整； — 涉及法規(guī)方面的文件內(nèi)容是否與法規(guī)要求相一致； — 文件流程是否完整； — 文件的相關活動、參數(shù)、標準是否與驗證文件、注冊資料、中國藥典等相一致； — 有關聯(lián)活動的文件是否規(guī)定內(nèi)容是否相一致； — 文件與相對應的記錄文件的名稱、填寫內(nèi)容、參數(shù)、標準相一致； ? 檢查信息來源： — 文件目錄、現(xiàn)行的文件、 — 注冊資料、中國藥典、驗證報告 ? 方法 — 對照法（依據(jù)、標準與文件進行一一對照） — 隨機抽查 ? 工藝規(guī)程、批記錄（每個產(chǎn)品） ? 質(zhì)量標準（抽查 35份） ? 特殊物料的管理文件（每種物料） ? 水系統(tǒng)、凈化系統(tǒng)的相關文件 ? 其他程序文件（應從質(zhì)量、生產(chǎn)管理、物料管理、設施、設備管理等種類的文件各抽限一份） 來自 庫下載 文件的 5要素 —— 5W1H HOW 做的怎么樣 WHO誰 WHEN在什么時候 WHAT 做什么事情 WHERE 在什么地方 WHY 什么原因 好的文件 來自 庫下載 對照法 ? 質(zhì)量標準與注冊資料、中國藥典對照 —原輔料質(zhì)量標準 —中間體、半成品、成品 ? 特殊物料管理與相關法規(guī)對照 ? 工藝規(guī)程與注冊資料、驗證文件、批生產(chǎn)記錄對照 —工藝規(guī)程 ? 程序文件與記錄文件對照 —管理程序與記錄文件 —過程控制程序與批生產(chǎn)記錄 —操作程序與秕生產(chǎn)記錄 —清潔程序與批秤記錄 ? 程序文件與程序文件對照 —公用系統(tǒng)運行程序與檢測程序文件對照（如水系統(tǒng)） —操作程序、清潔程序、過程控制程序與工藝規(guī)程對照 來自 庫下載 案例 5 ? 相關文件缺乏一致性 — 工藝用水管理相關規(guī)程中（工藝規(guī)程、工藝用水監(jiān)控管理等） 如：監(jiān)測項目、頻次、取樣點不一致 — 工藝規(guī)程與批生產(chǎn)記錄上的內(nèi)容工藝驗證報告結論不相一致， ? 如：生產(chǎn)設備名稱、批量、生產(chǎn)參數(shù)等 ? 工藝規(guī)程缺乏關鍵的生產(chǎn)參數(shù) 注射劑的配制工序：無攪拌速度（或轉(zhuǎn)速）和攪拌時間 灌封工序：無灌封速度（或機速）、高溫滅菌段溫度及最少保持時間、風壓等 藥液配制到灌封完成的時限無相關規(guī)定 裝量無具體的量程范圍：？ ~？ ml，只有 177。 來自 庫下載 案例 5 ? 質(zhì)量標準較為簡單，只有簡單的指標，缺少標準方法的描述。 ? 質(zhì)量管理文件未包括：藥品的申請和審批文件。 ? 記錄表格設計與相關程序文件規(guī)定不條款合 ? 過程記錄原始性不強 ? 涉及重量的計量，未注明凈重、皮重、毛重、總件等。 ” 來自 庫下載 質(zhì)量方面的一些基本概念 ? 質(zhì)量管理：定義為管理功能中制定和貫徹質(zhì)量方針的方面 ? 質(zhì)量方針：是公司上層管理對其有關質(zhì)量的總體意圖的說明，以總體方針正式表達 ? 質(zhì)量體系：為實現(xiàn)質(zhì)量管理所需的組織機構、程序、過程和資源 來自 庫下載 質(zhì)量管理的相關活動 ? 質(zhì)量管理（ QM）通過質(zhì)量管理體系（ QS）來進行操作。 來自 庫下載 質(zhì)量控制 —quality control “為達到質(zhì)量要求所采取的作業(yè)技術活動。 來自 庫下載 產(chǎn)品 發(fā)放 物料 供應商 設備 制造 生產(chǎn) 過程 質(zhì)量 檢驗 客戶 質(zhì)量保證系統(tǒng) 來自 庫下載 質(zhì)量保證 — quality assurance定義 ? ——“為了提供足夠的信任表明實體能滿足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要，進行證實的全部有計劃，有系統(tǒng)的活動。 來自 庫下載 質(zhì)量管理簡介 —質(zhì)量保證的原則 ? 質(zhì)量保證的廣義概念： 包括所有獨立地或共同影響產(chǎn)品質(zhì)量的活動 ? 是各項活動的總合 保證藥品達到所需要求的質(zhì)量 ? 質(zhì)量保證貫穿于 GMP全過程 也同樣貫穿于產(chǎn)品設計和開發(fā)，該內(nèi)容暫不討論 。在合同情況下，他能確保供應商的可靠。 來自 庫下載 質(zhì)量管理簡介 ? 制藥公司的質(zhì)量管理職能的兩個基本要素 ? 運作架構 =質(zhì)量體系。這些活動的總和稱為質(zhì)量保證 來自 庫下載 質(zhì)量管理簡介 —質(zhì)量保證、質(zhì)量控制與 GMP ? GMP：是質(zhì)量保證的一部分，用以確保產(chǎn)品的生產(chǎn)保持一致性，符合質(zhì)量標準，適用于其使用的目的并達到銷售許可證的要求。它涉及取樣、規(guī)格標準、試驗以及組織機構、文件管理和產(chǎn)品發(fā)放程序。 ? 質(zhì)量保證，其概念是確保方針得以貫徹 ? GMP是質(zhì)量保證的一部分。它將質(zhì)量建立于產(chǎn)品中。它主要根據(jù)標準對環(huán)境、設施、原材料、產(chǎn)品進行檢驗。 來自 庫下載 制藥企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量風險 ? 污染！！ ? 混淆！ ? 人為差錯！ 洗碗的人，就會有打破碗的可能！ 來自 庫下載 GMP的思想 系統(tǒng)性的思想 預防為主的思想 來自 庫下載 質(zhì)量管理的基本要求 ? 質(zhì)量管理部門獨立與生產(chǎn)管理部門，這是 GMP的基本原則。 來自 庫下載 GMP（ 98）對 “ 質(zhì)量管理 ” 的檢查條款要求 7401 質(zhì)量管理部門是否受到企業(yè)負責人直接領導 7402 質(zhì)量管理和檢驗人員的數(shù)量是否與藥品生產(chǎn)規(guī)模相適應 7403 是否有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。 7501 質(zhì)量管理部門是否履行制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品的內(nèi)控標準和檢驗操作規(guī)程的職責 7502 企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請和審批文件；物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準及其檢驗操作規(guī)程；產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察；批檢驗記錄等，其內(nèi)容是否符合規(guī)定。 7504 質(zhì)量管理部門是否履行決定物料和中間產(chǎn)品使用的職責。復核要求并有審核人員