【正文】 )稽查負(fù)責(zé)單位稽查時(shí)間發(fā)現(xiàn)問題糾正和預(yù)防措施醫(yī)藥公司AB20131107試驗(yàn)方案修正了入組條件但是CRF和數(shù)據(jù)庫(kù)沒有及時(shí)更改立即進(jìn)行了CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)修改；相關(guān)人員進(jìn)行SOP再培訓(xùn)。214。如未發(fā)生，可以不填)(順序列出各版本執(zhí)行日期，如YYYYMMDD)…(根據(jù)實(shí)際解鎖情況增減行列數(shù))………數(shù)據(jù)管理計(jì)劃版本號(hào)主要修正內(nèi)容及修正理由執(zhí)行日期(列出計(jì)劃名稱，如PHAMA1234)順序列出所有版本，）(順序列出各版本修改內(nèi)容和理由，如邏輯核查文件修正)(順序列出各版本執(zhí)行日期，如YYYYMMDD)…(根據(jù)實(shí)際計(jì)劃版本增減行列)…………(根據(jù)實(shí)際文件條目增減行列數(shù))………………………2．?dāng)?shù)據(jù)管理項(xiàng)目參與單位/部門及職責(zé)（注：可以在各項(xiàng)目下列出職責(zé)部門的角色，如負(fù)責(zé)，參與，告知，不適用，審核，批準(zhǔn)等，下表為試驗(yàn)項(xiàng)目包括申辦者、研究者和CRO三方的一個(gè)參考案例，實(shí)際中可根據(jù)情況進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)不同嚴(yán)重程度和藥物暴露量分組描述各系統(tǒng)不良事件/不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)與發(fā)生率。缺失數(shù)據(jù)（MissingData）：是指按照研究方案要求收集但未觀測(cè)到的數(shù)據(jù)。是指系統(tǒng)采用安全的和計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的帶有時(shí)間烙印的電子記錄，以便能夠獨(dú)立追溯系統(tǒng)用戶輸入、修改或刪除每一條電子數(shù)據(jù)記錄的日期、時(shí)間，以及修改原因，以便日后數(shù)據(jù)的重現(xiàn)。詳細(xì)描述每一位因脫落/剔除等原因未進(jìn)入各分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況，如受試者編號(hào)、中心、入組時(shí)間、脫落或剔除原因及時(shí)間等。（6）安全性分析安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，所有的安全性指標(biāo)在分析中都需要高度重視，應(yīng)考慮對(duì)不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循兩個(gè)原則：①盡可能地減小偏倚；②控制I 類錯(cuò)誤的增加。（二）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的基本內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的基本內(nèi)容涵蓋了設(shè)計(jì)的類型、比較的類型、隨機(jī)化與盲法、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義與測(cè)量、檢驗(yàn)假設(shè)、數(shù)據(jù)集的定義、療效及安全性評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)計(jì)劃。描述外部數(shù)據(jù)的種類，并描述各類外部數(shù)據(jù)的來源單位、數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議、數(shù)據(jù)傳輸起止日期、傳輸頻率及方式，以及是否執(zhí)行外部數(shù)據(jù)的一致性核查和核查結(jié)果等。（8）數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸描述數(shù)據(jù)的導(dǎo)出和傳輸?shù)奈募袷?、?dǎo)出內(nèi)容（數(shù)據(jù)庫(kù)、變量名及變量值編碼）、提交程序及傳輸介質(zhì)，傳輸介質(zhì)應(yīng)符合國(guó)家法規(guī)和監(jiān)管部門要求。臨床試驗(yàn)研究者或臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical Research Coordinator，CRC）應(yīng)依照CRF填寫指南，準(zhǔn)確、及時(shí)、完整、規(guī)范地填寫CRF。數(shù)據(jù)管理報(bào)告是在臨床研究結(jié)束后，數(shù)據(jù)管理人員撰寫的研究項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理全過程的工作總結(jié)，是數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量的重要呈現(xiàn)手段。在試驗(yàn)完成時(shí)，對(duì)試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析工作進(jìn)行全面完整的總結(jié)至關(guān)重要，通過數(shù)據(jù)管理報(bào)告真實(shí)反映臨床試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)質(zhì)量和試驗(yàn)樣本特征，通過統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告為臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告的內(nèi)容和研究結(jié)論提供主要依據(jù)。數(shù)據(jù)管理的工作流程應(yīng)包含數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)建立、病例報(bào)告表（Case Report Form，CRF）及數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)接收與錄入、數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、解鎖及再鎖定、數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸、數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔等數(shù)據(jù)管理過程。（3）數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)制定詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計(jì)劃（Data Validation Plan, DVP），明確數(shù)據(jù)核查內(nèi)容、方式與核查要求。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃需確定數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理操作過程的質(zhì)控項(xiàng)目、質(zhì)控方式（如質(zhì)控頻率、樣本選取方式及樣本量等）、質(zhì)量要求及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)未達(dá)到預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)救措施等。如數(shù)據(jù)管理接受稽查或視察，應(yīng)當(dāng)描述稽查承擔(dān)單位、稽查時(shí)間、稽查發(fā)現(xiàn)的主要問題、采取的糾正和預(yù)防措施等。（2）設(shè)計(jì)類型：如平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等。（1）比較類型和檢驗(yàn)假設(shè)明確臨床試驗(yàn)的比較類型，如優(yōu)效性檢驗(yàn)、非劣效性/等效性檢驗(yàn)及其界值等。期中分析的時(shí)點(diǎn)（包括日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn)）、具體實(shí)施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。（4）療效分析對(duì)于主要和次要療效指標(biāo)，需根據(jù)事先確定的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷，可能包括指標(biāo)基線情況、治療后各訪視點(diǎn)的測(cè)量值及前后變化情況，以及變化值組間差異的描述統(tǒng)計(jì)量、置信區(qū)間和組間比較的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及P值等。注釋CRF（Annotated CRF）：是對(duì)空白的CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項(xiàng)的位置及其在相對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中的變量名和編碼。敏感性分析可以作為主要分析的附加支持，但不能作為結(jié)論的主要依據(jù)。表格參考格式見下。)疑問類型疑問數(shù)量最高頻率疑問產(chǎn)生原因人口學(xué)資料DM2入選/排除標(biāo)準(zhǔn)IE23方案的入排條件把控培訓(xùn)不到位生命體征VS12病史HX45方案的入組條件名列不清研究用藥EX2不良事件AE12血常規(guī) CH200實(shí)驗(yàn)室測(cè)試單位換算錯(cuò)誤心電圖ECG3合并用藥CM55不良事件的合并用藥對(duì)比…(根據(jù)實(shí)際疑問類別增減行列數(shù))……合計(jì)（列出總的疑問數(shù)，如354）平均（/受試者）(列出按受試者計(jì)算平均疑問數(shù),如4)平均（/研究機(jī)構(gòu)）(列出按參與的研究機(jī)構(gòu)數(shù)量計(jì)算平均疑問數(shù)40)疑問產(chǎn)生到答疑天數(shù)中位天數(shù) (天)范圍（天）（列出各類疑問生成到答疑的平均天數(shù)）(列出最短天數(shù)和最長(zhǎng)天數(shù)范圍)(注：根據(jù)實(shí)際情況列出數(shù)據(jù)疑問處理中各類主要問題的類別，所涉研究機(jī)構(gòu)名稱，實(shí)際問題發(fā)生的天數(shù)，和問題發(fā)生的實(shí)際原因分析。在線傳輸藥代PK全球藥動(dòng)實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)結(jié)束YYYYMMDD)YYYYMMDD214。同時(shí)需要闡述此過程對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響。參考案例見表中。如果要求盲態(tài)，請(qǐng)將盲態(tài)管理規(guī)程作為附件提供；如果進(jìn)行一致性核查，請(qǐng)將一致性核查結(jié)果報(bào)告作為附件提供，如果未進(jìn)行一致性核查，請(qǐng)給出原因。數(shù)據(jù)庫(kù)原始版本及日期：[列出數(shù)據(jù)庫(kù)初始版本號(hào)和版本日期，如”，YYYYMMDD”] 數(shù)據(jù)庫(kù)最終版本及日期： [列出數(shù)據(jù)庫(kù)終版版本號(hào)和版本日期，如”， YYYYMMDD”] 本次數(shù)據(jù)管理過程中，總共對(duì)數(shù)據(jù)管理計(jì)劃進(jìn)行n次修正。2005 E3: Structure and Content Of Clinical Study Reports. 1995 E6: Guideline for Good Clinical Practice. 1996 E9: Statistical Principles for ClinicalTrials. 1998（CDMC）：數(shù)據(jù)管理計(jì)劃的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容。數(shù)據(jù)核查計(jì)劃（Data Validation Plan,DVP）：也稱邏輯核查計(jì)劃，是由數(shù)據(jù)管理員為檢查數(shù)據(jù)的邏輯性，依據(jù)臨床試驗(yàn)方案以及系統(tǒng)功能而撰寫的系統(tǒng)設(shè)置文件。生命體征、心電圖、體格檢查以及其他安全性相關(guān)指標(biāo)的分析與實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的分析類似。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中的所有結(jié)論應(yīng)使用準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)學(xué)術(shù)語闡述。分析模型的選擇要注意考慮指標(biāo)的性質(zhì)及數(shù)據(jù)分布的特性。若采用成組序貫設(shè)計(jì)應(yīng)說明不同階段的樣本量。臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析有其特殊性，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)當(dāng)由具有參與臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，要求全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式，以及對(duì)預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。數(shù)據(jù)管理報(bào)告應(yīng)描述數(shù)據(jù)質(zhì)疑的總體情況，并按照疑問類型進(jìn)行歸類匯總。對(duì)于盲態(tài)的外部數(shù)據(jù)，如血液樣品中的藥物濃度或某些關(guān)鍵數(shù)據(jù)等，需描述此類數(shù)據(jù)的管理流程。（1）CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)的設(shè)計(jì)CRF的設(shè)計(jì)必須保證收集試驗(yàn)方案所規(guī)定并滿足統(tǒng)計(jì)分析需求的所有數(shù)據(jù)。通常數(shù)據(jù)管理計(jì)劃需要根據(jù)實(shí)際操作及時(shí)更新與修訂。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃應(yīng)在試驗(yàn)方案確定之后、第一位受試者篩選之前定稿，經(jīng)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)應(yīng)具備稽查軌跡、安全管理、權(quán)限控制及數(shù)據(jù)備份的功能，并通過完整的系統(tǒng)驗(yàn)證。針對(duì)外部數(shù)據(jù)的管理，數(shù)據(jù)管理計(jì)劃中應(yīng)列出數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，包括數(shù)據(jù)類別、數(shù)據(jù)提供者、數(shù)據(jù)格式、傳輸方式、傳輸頻率等，以及對(duì)外部數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控的措施，如傳輸測(cè)試、一致性核查等。描述CRF及數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)各主要步驟的執(zhí)行情況及具體工作內(nèi)容/方法，包括CRF設(shè)計(jì)、編制CRF填寫指南和注釋CRF、形成數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)說明以及數(shù)據(jù)錄入說明、數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)及數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)庫(kù)測(cè)試情況等。（1）空白CRF（2）注釋CRF （可提交電子版）（3）數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定清單及批準(zhǔn)文件（4）數(shù)據(jù)核查計(jì)劃DVP（可提交電子版）三、統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告（一）一般考慮統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（Statistical Analysis Plan，SAP）是比試驗(yàn)方案中描述的分析要點(diǎn)更加技術(shù)性和有更多實(shí)際操作細(xì)節(jié)的一份獨(dú)立文件，包括對(duì)主要和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的詳細(xì)過程。（6）樣本量：計(jì)劃入組的受試者數(shù)量及其計(jì)算依據(jù)。（4）主要指標(biāo)的分析說明主要指標(biāo)分析采用的統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析模型。（三）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的基本內(nèi)容統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告是對(duì)臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)、分析、結(jié)果的總結(jié)，是臨床試驗(yàn)報(bào)告的基礎(chǔ)和依據(jù)，其基本內(nèi)容包括：試驗(yàn)概述、統(tǒng)計(jì)分析方法、統(tǒng)計(jì)分析的結(jié)果與結(jié)論，一般采用統(tǒng)計(jì)表和統(tǒng)計(jì)圖表示。對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)，主要關(guān)注治療前正常而治療后異常的發(fā)生情況，以及治療前異常但在治療后加重的受試者，需列表描述上述兩種情況。全面的檢測(cè)文檔應(yīng)包括驗(yàn)證方案、測(cè)試細(xì)則記錄、測(cè)試總結(jié)報(bào)告和驗(yàn)證總結(jié)報(bào)告等。2016：化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則。CRF原始版本及日期：[列出CRF初始版本號(hào)和版本日期，如“EDCeCRF, CNS1234_01JUL2013 YYYMM