【正文】 四、顆粒劑顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑；中藥顆粒劑系指藥材提取物與適宜的輔料或藥材細粉制成的顆粒狀制劑。10．眼用液體制劑凡是供滴眼、洗眼，用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑稱為眼用液體制劑。除去熱原的的方法主要有：高溫法、酸堿法、吸附法、離子交換法、凝膠濾過法、反滲透法、超濾法等。油包水型乳劑外觀接近油的顏色。一些合劑、洗劑、滴眼劑、注射劑、氣霧劑、軟膏劑中的藥物，是以混懸劑的形式存在的。4．高分子溶液劑高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。各種液體制劑宜密封或密閉，置陰涼處或避光貯存。生物利用度是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對程度和相對速度，是用于評價藥物制劑內(nèi)在質(zhì)量的一項重要指標。在藥典中規(guī)定需作微生物限度檢查的藥品在生產(chǎn)后均要按照《中國藥典》附錄微生物限度檢查法進行檢查。我國GMP要求：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置。制粒設(shè)備常用的有搖擺式顆粒機、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機、螺旋擠壓式制粒機等。共規(guī)定了9種篩號，一號篩的篩孔內(nèi)徑最大，依次減小。在體系內(nèi)藥物以微晶狀態(tài)或固態(tài)溶液存在，可進一步加入輔料制成各種劑型，例如可將藥物與載體的融熔液直接制成滴丸劑。它們可用作增溶劑、乳化劑等。按醫(yī)師處方專為某一病人配制并指明用法和用量的藥劑稱為方劑，研究方劑調(diào)配及使用的技術(shù)理論稱為調(diào)劑學(xué)。結(jié)構(gòu)特異性藥物和受體的相互作用中有兩點是重要的，即電性的互補性和立體結(jié)構(gòu)的互補性。因此藥物需要有適宜的解離度。（一）影響非特異性藥物療效的因素口服給藥必須由胃腸道吸收，進入血液，再由血液轉(zhuǎn)運到全身各組織。丙磺舒與青霉素合用時可競爭載體而抑制青霉素的分泌，使青霉素排泄減慢。不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥往往由于藥物間的相互作用而使療效降低或出現(xiàn)毒性反應(yīng)，故應(yīng)加以注意。（四）給藥方法1．給藥途徑 給藥途徑不同可直接影響藥物作用的快慢和強弱，有時甚至可改變藥物作用的性質(zhì)。藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異以及生產(chǎn)工藝的不同均可影響藥物的生物利用度。揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出；非揮發(fā)性藥物則主要由腎臟排泄，當(dāng)排泄機制相同的兩種藥物合并用藥時，可發(fā)生競爭性抑制；有些藥物經(jīng)肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出?？诜幬镌谖改c道吸收后，經(jīng)門靜脈到肝臟，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟時極易代謝滅活。 （一）吸收吸收是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。以這種方式（除易化擴散外）轉(zhuǎn)運的各藥物之間無競爭性抑制現(xiàn)象，當(dāng)膜的兩側(cè)藥物濃度達到平衡狀態(tài)時，轉(zhuǎn)運即停止。根據(jù)上述理論，可將與受體相互作用的藥物分為激動藥與拮抗藥兩類。（二）特異性藥物作用機制大多數(shù)藥物為結(jié)構(gòu)特異性藥物，其生物活性與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，它們通過改變酶、離子通道、受體等的功能，誘發(fā)生理、生化效應(yīng)而發(fā)揮藥效。（3）治療量 指介于最小有效量和極量之間，可產(chǎn)生治療作用的劑量。有些藥物長期應(yīng)用也可能致細胞突變，甚至癌變，如環(huán)磷酰胺可致白血病、膀胱癌。許多藥物的副作用一般可以預(yù)知，?？稍O(shè)法糾正。藥物的選擇性是相對的，不是絕對的。一、藥物的基本作用藥物的基本作用是指藥物對機體原有功能活動的影響。如地高辛強心作用的結(jié)果，使腎血流量增加，尿量增多，則心臟性水腫的癥狀減輕或消除。一般都較輕微，常難以避免。（7）致突變、致畸和致癌作用 是藥物損傷細胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性作用，常用于藥物安全性評價。但超過一定范圍，隨著劑量不斷增加、血藥濃度繼續(xù)升高，則可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。此值愈大，說明此藥物毒性愈小，臨床用藥愈安全。4．藥物與受體的結(jié)合 藥物與受體結(jié)合多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結(jié)合不甚牢固，容易解離，系可逆性結(jié)合，作用時間較短；少數(shù)藥物以共價鍵結(jié)合，比較牢固，不易解離，故作用持久。由于生物膜脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)部是疏水的，帶電荷的物質(zhì)（離子）極難通過。3．膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運是指大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運都伴有膜的運動，膜動轉(zhuǎn)運又分為兩種情況：（1）胞飲 又名入胞，某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可通過由生物膜內(nèi)陷形成的小胞吞噬而進入細胞內(nèi)。氣體、揮發(fā)性的液體或分散在空氣中的固體藥物，可通過吸入給藥途徑穿過肺泡壁被迅速吸收。能提高肝藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑；能抑制肝藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。房室的劃分主要與器官血流量、膜的通透性、藥物與組織親和力等因素有關(guān)。同一藥物的劑型相同，但所用賦形劑不同，亦可影響藥物的療效。此時需加大劑量才能有效。（2）影響非微粒體酶 有些藥物通過影響非微粒體酶活性而改變受此酶代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化。第四單元 藥物化學(xué)基本概念一、藥物產(chǎn)生療效的決定因素根據(jù)藥物的作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。因此在局麻藥的結(jié)構(gòu)中應(yīng)具有親脂性部分，也要具有親水性部分，以保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用。（二）官能團對藥效的影響藥物的藥理作用主要依賴于分子整體性。此外，易氧化藥物的貯存也應(yīng)盡可能使用低溫庫或冷庫。陽離子表面活性劑常用品種有苯扎溴銨（新潔爾滅）、苯扎氯銨（潔爾滅）、度米芬等。β–環(huán)糊精空隙適中，在體內(nèi)可被代謝，安全性高，應(yīng)用日趨廣泛。即n = d/d12．過篩藥篩是指按藥典規(guī)定，全國統(tǒng)一規(guī)格的用于藥劑生產(chǎn)的篩，或稱標準藥篩。軟材系指原輔料與適宜潤濕劑或粘合劑混勻后形成的干濕適度的可塑性物料。我國GMP中規(guī)定的空氣潔凈度級別有4種：100級、10000級、100000級、300000級。在藥典中規(guī)定需作無菌檢查的藥品在生產(chǎn)后均要按照《中國藥典》附錄無菌檢查法進行檢查并符合規(guī)定。根據(jù)不同藥物的體內(nèi)過程和分布速度的特征，將機體劃分為若干“隔室”或稱“房室”，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運可看成是在幾個隔室間的轉(zhuǎn)運，這種理論稱為隔室模型理論。液體制劑的不足：①化學(xué)穩(wěn)定性差，某些藥物易發(fā)生降解反應(yīng)；②體積大，貯存、攜帶不方便；③水性制劑易霉敗，需加防腐劑；非均勻性液體制劑如乳劑、混懸劑等，藥物比表面積大，易發(fā)生物理化學(xué)穩(wěn)定性問題。如需加入色素等其他附加劑，其品種及用量應(yīng)符合國家標準的有關(guān)規(guī)定。制備溶膠劑可用分散法或凝聚法。乳化劑多為表面活性劑或其他高分子化合物。大多數(shù)細菌都能產(chǎn)生熱原，當(dāng)含有熱原的輸液注入人體，會使病人產(chǎn)生發(fā)冷、出汗、惡心、嘔吐等反應(yīng)，有時體溫可達到40℃，嚴重者出現(xiàn)昏迷，甚至有生命危險，臨床上稱為“熱原反應(yīng)”。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物或?qū)岜容^敏感的藥物，如一些抗生素和一些生物技術(shù)藥物制劑，均需制成注射用無菌粉末供臨床使用。散劑應(yīng)避光密閉儲藏，含揮發(fā)性或易吸潮藥物的散劑以及泡騰散劑應(yīng)密封儲藏。藥品標準規(guī)定顆粒劑應(yīng)干燥，色澤一致，無吸潮、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。洗眼劑系將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，如等滲氯化鈉溶液等，一般由醫(yī)院制劑室臨時配制，供臨床沖洗眼部用。注射用水是純化水經(jīng)蒸餾所制得的水。在配制乳劑的過程中，使用機械力和乳化劑是必要的條件，各方面的有關(guān)因素共同產(chǎn)生作用，使乳劑形成并保持穩(wěn)定。在標簽上應(yīng)注明“服前搖勻”。一些親水性高分子物質(zhì)如樹膠、多糖、纖維素衍生物等在水中形成的黏稠性液體一般稱為膠漿劑，在醫(yī)藥中應(yīng)用廣泛。包括溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、甘油劑、酊劑等。可用兩者的血藥濃度時間曲線下的面積（AUC）之比來求算。生物藥劑學(xué)是一門藥劑學(xué)的分支。滅菌時，既要達到滅菌的目的，又要保證藥品質(zhì)量。對濕熱敏感、遇水易分解、有吸濕性或采用直接壓片法流動性差的藥物，多采用干法制粒壓片。能通過100目篩的粉末稱作100目粉。微型膠囊簡稱微囊，是指利用天然的或合成的高分子材料為囊材（亦稱囊膜包料），將固體或液體藥物作囊心物（亦稱芯料）包裹而成的的微小膠囊。表面活性劑在制劑中可以作為各種附加劑，如增溶劑、乳化劑、潤濕劑、起泡劑和消泡劑、殺菌劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、分散劑、透皮促進劑、藥物載體、致孔劑等，幾乎涉及藥劑生產(chǎn)中的各個方面。藥物劑型在很多情況下可以決定或影響藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性。生物大分子對藥物分子立體選擇性的識別和在一定情況下受體發(fā)生變構(gòu)，以適合與藥物分子結(jié)合，往往起主導(dǎo)作用。完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性小，消化道吸收少，更不易到達腦部。藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、分配系數(shù)、解離度等。兒童對某些藥物特別敏感，易引起藥物的蓄積性中毒。（1）藥物性拮抗 另一藥物與特異性受體結(jié)合，阻止激動劑與受體結(jié)合。2．給藥的時間和次數(shù) 給藥的時間有時影響藥物療效。它是反映藥物消除速率的參數(shù)。非靜注給藥的體內(nèi)過程一般分為三個時期：潛伏期、持續(xù)期及殘留期（圖21）。油與脂肪等食物可促進脂溶性藥物的吸收。1．消化道吸收藥物口服后，主要通過被動轉(zhuǎn)運從胃腸道粘膜吸收。藥物脂溶性愈大，擴散愈快。根據(jù)親合力和內(nèi)在活性的大小不同，激動藥可分為兩類：①完全激動藥 它具有很大的親合力和內(nèi)在活性。能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)（如組胺等）和化學(xué)結(jié)構(gòu)與之類似的藥物。（5）極量 臨床用藥劑量的最大限度。 （2）依賴性 是指某些藥物長期連續(xù)使用后使機體對其產(chǎn)生藥物依賴性。毒性反應(yīng)的表現(xiàn)主要是對中樞神經(jīng)、消化、血液、循環(huán)系統(tǒng)以及肝、腎功能造成功能性或器質(zhì)性損害，甚至可危及生命，通常對病人危害大。1．治療作用 可分為預(yù)防作用和治療作用。（二）抑制作用 是指凡能引起機體生理生化功能活動減弱的作用。（二）直接作用和間接作用直接作用又稱原發(fā)作用。用藥基本原則是急則治其標，緩則治其本，必要時應(yīng)標本兼顧。（4）停藥反應(yīng) 是指長期用藥時突然停藥出現(xiàn)的原有疾病加劇，又稱反跳現(xiàn)象。藥物的量效關(guān)系可用量效曲線表示，根據(jù)所觀察的藥理效應(yīng)指標的不同，可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)。（9）半數(shù)致死量（LD50） 使半數(shù)實驗動物死亡的劑量，可作為藥物毒性大小的指標。3．受體的類型 目前已知的受體種類較多，依據(jù)其存在部位可歸納為：細胞膜受體，如乙酰膽堿、腎上腺素、多巴胺、組胺、胰島素等物質(zhì)的受體和細胞漿受體，如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素等物質(zhì)的受體。第二單元 藥物代謝動力學(xué)基本概念藥物代謝動力學(xué)，簡稱藥動學(xué)，是研究機體對藥物的處置過程及規(guī)律，即藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化。2．主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運是指藥物靠細胞膜中特異性蛋白載體，由低濃度或低電位差的一側(cè)向較高側(cè)轉(zhuǎn)運的過程，又稱逆流轉(zhuǎn)運。兩者吸收表面積雖小，但血流供應(yīng)豐富，藥物可迅速吸收到血流循環(huán)，而不必首先通過肝臟。大多數(shù)藥物主要在肝臟經(jīng)藥物代謝酶（簡稱藥酶）催化，部分藥物亦可在其他組織被有關(guān)酶催化，發(fā)生化學(xué)變化，多數(shù)藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后失去藥理活性，稱為滅活；少數(shù)由無活性藥物轉(zhuǎn)化為有活性藥物或者由活性弱的藥物變?yōu)榛钚詮姷乃幬?，稱為活化。高峰持續(xù)期潛伏期血藥濃度時間有效濃度殘留期圖21 非血管途徑給藥的藥時曲線同一藥物在不同給藥途徑時的藥時曲線不相同。一般化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物作用相似，但有時藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式雖相同，其不同的光學(xué)異構(gòu)體藥理作用或作用強度卻不同。習(xí)慣性是指精神上對藥物產(chǎn)生信賴性，中斷給藥會出現(xiàn)主觀不適感覺。（4）改變腸壁功能 有些藥物（如細胞毒素類）能損傷腸粘膜，減少其他藥物吸收。此外有少數(shù)人由于遺傳性缺陷、體內(nèi)缺乏某種酶，導(dǎo)致對藥物的生物轉(zhuǎn)化異常，用藥后產(chǎn)生特殊反應(yīng)，稱特異質(zhì)反應(yīng)。它與全麻藥不同，不需要透過血腦屏障進人腦組織，因此對脂溶性的要求也不同。因此，特異性藥物除了具有一定的脂水分配系數(shù)、適宜的解離度外，影響其療效的因素還有是否易形成氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物及金屬螯合物等。容易被氧化的藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，主要有醛類、醇與烯醇類、酚類、肼類及胺類、硫醇及硫化物、含碳碳雙鍵及含共軛雙鍵體系的藥物、低價含金屬有機藥物、雜環(huán)類吡唑酮衍生物、苯并噻嗪類等。三、表面活性劑表面活性劑是指具有很強表面活性，較低濃度能顯著降低液體表面張力的物質(zhì)。在藥學(xué)上，包合物可被應(yīng)用于有關(guān)物質(zhì)的分離與精制、藥物的穩(wěn)定化、增加難溶性藥物的溶解與分散、光學(xué)異構(gòu)體的拆分等。④便于新鮮含水藥物的干燥和貯存?；旌蠒r應(yīng)根據(jù)各類藥物的不同性質(zhì)，可依照“等量遞增”的原則，分次加入與已混藥料等量的藥粉進行操作，以利于得到均勻的粉末。 6．空氣凈化空氣凈化技術(shù)系指為達到某種凈化要求所采用的凈化方法，是一種綜合性措施。該法適用于一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試制劑、海綿劑和創(chuàng)傷用制劑的制備。藥物進入體內(nèi)后，各部位的藥物濃度始終在不斷變化。外用及黏膜用液體制劑主要有滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、沖洗劑、搽劑、涂劑、含漱劑、灌腸劑等，其中，滴耳劑系指藥物制成供耳用的溶液、混懸液、乳狀液，有消毒、止癢、收斂、消炎、潤滑等作用；滴鼻劑系指藥物制成供鼻腔用的溶液、混懸液或乳狀液，能產(chǎn)生收縮血管、消炎等局部作用和全身治療作用，鼻腔給藥還可作為某些生物技術(shù)藥物，如胰島素、降鈣素、催產(chǎn)素等非口服和非注射的給藥途徑；洗劑系指藥物的溶液、混懸液、乳濁液，供清洗或涂抹無損傷皮膚用的制劑，主要用于局部治療，起消炎、止癢、收斂和清潔等作用；搽劑系指藥物用乙醇、油或適宜的溶劑制成的溶液、混懸液或乳狀液，供無破損皮膚揉搽用，主要有局部鎮(zhèn)痛、收斂、殺菌、消炎和保護等作用。《中國藥典》規(guī)定糖漿劑含蔗糖量不應(yīng)低于45%(g/ml)；除另有規(guī)定外，糖漿劑應(yīng)澄清，在貯存過程中不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象。在溶膠劑中存在適量的電解質(zhì)可保持其穩(wěn)定。7．乳劑乳劑也稱為乳濁液，系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以小液滴的形式分散在另一種液體中形成的非均相分散體系。藥品標準規(guī)定注射劑所使用的溶劑、附加劑、容器及生產(chǎn)工藝過程均應(yīng)嚴格控制；注射液的pH值、滲透壓、安全性、穩(wěn)定性和藥物含量應(yīng)符合要求；對注射液的裝量、可見異物、熱原或細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、無菌、注射用粉末的裝量差異等，要按照《中國藥典》進行檢查并符合規(guī)定。輸液劑的種類包括：電解質(zhì)輸液劑、糖類及多元醇輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液和膠體類輸液等。散劑有以下特點：①比表面積大、易分散、奏效快；②散劑外用覆蓋面大，具