【正文】 顆粒劑應按照《中國藥典》附錄的要求，檢查粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異、裝量、微生物限度以及含量均勻度、溶出度等，并符合規(guī)定。藥品標準要求散劑應干燥、疏松、混合均勻、色澤一致；制品應照《中國藥典》附錄進行粒度、外觀均勻度、干燥失重、裝量差異、裝量及微生物限度的檢查；用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑，應進行無菌檢查，均應符合規(guī)定。滴眼劑的質(zhì)量要求類似于注射劑，應符合《中國藥典》的有關規(guī)定：①滴眼劑應在無菌環(huán)境下配制，用于眼外傷或手術后的滴眼劑要求絕對無菌，采用單劑量包裝并不得加入抑菌劑與抗氧劑；一般滴眼劑不得檢出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌； ②滴眼劑中的輔料，不應降低藥效或產(chǎn)生局部刺激。8．輸液劑的制備工藝過程原水處理→純化水→制注射用水　 　注射用水精洗膜 ↓　　　　　　 　↓藥物檢驗→配液→濾過→灌裝→放膜→塞膠塞→扎鋁蓋→滅菌→檢驗→貼簽↑ ↑ ↓輸液瓶檢驗→清洗→注射用水精洗 　注射用水精洗膠塞　　 　 成品←包裝9．注射用無菌粉未注射用無菌粉末簡稱粉針劑。在注射劑生產(chǎn)中用于注射劑的配液及直接接觸藥品的設備、容器具的最后清洗； 注射用水質(zhì)量須符合《中國藥典》規(guī)定，還必須通過細菌內(nèi)毒素（熱原）的檢查。 2．熱原的性質(zhì)熱原系指能引起恒溫動物和人體體溫異常升高的致熱性物質(zhì)。乳劑的穩(wěn)定性受很多因素的影響。乳劑中含有油相、水相和乳化劑。為安全起見，毒劇藥不應制成口服混懸劑；外用混懸劑應易于搖勻，其混懸微粒大小不應超過50μm。加入的這種高分子膠體稱為保護膠體。高分子溶液長時間放置會發(fā)生聚集沉淀。如需加入防腐劑，%，山梨酸和苯甲酸的用量（其鉀鹽、鈉鹽的用量分別按酸計）%。溶液劑系指藥物制成的澄清液體制劑。液體制劑與固體制劑比較，主要特點有：①藥物分散度大，吸收快、藥效發(fā)揮迅速，有利于提高生物利用度；②劑量易增減，而且流體易服用，特別適用于嬰幼兒和老年患者；③可以減少某些藥物對胃腸道的刺激性，如溴化物、水合氯醛等藥物，制成液體藥劑，經(jīng)調(diào)整濃度可減少刺激性；④給藥途徑廣泛，可以內(nèi)服或用于皮膚、粘膜、腔道等。（2）生物利用的速度（RBA） 是指試驗制劑與參比制劑相比較，吸收藥物速度的相對大小，用以衡量藥物進入體循環(huán)的快慢。隔室模型是最常用的模型。生物藥劑學所涉的劑型因素，不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關的各種因素：①藥物的化學性質(zhì) 如解離常數(shù)、脂溶性、不同的酯、鹽、復鹽、絡合物或前體藥物等；②藥物的物理性狀 如溶出速率與粒徑、晶型、溶解度及其相互關系；③藥物制劑的處方組成 如復方藥物的配伍與相互作用、賦形劑或附加劑的性質(zhì)、用量及相互影響等；④藥物的劑型及用法 如片劑、膠囊劑、注射劑等的選擇和使用；⑤制劑的工藝過程 如制備方法、操作條件及貯存條件等。無菌檢查系指檢查藥品、敷料，縫合線、無菌器具及藥典要求無菌檢查的品種是否無菌的操作。物理滅菌法是利用加熱、射線和過濾等方法，殺滅或除去微生物的技術。潔凈室是利用空氣凈化技術，達到一定潔凈級別，供不同目的使用的操作室。制備方法有滾壓法和重壓法。濕法制粒工藝主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥等幾個過程。各種劑型制備需要不同細度的粉末，為了便于區(qū)別固體粒子的大小，《中國藥典》規(guī)定了六種粉末規(guī)格：最粗粉、粗粉、中粉、細粉、最細粉、極細粉。粉碎度是固體藥物粉碎后的細度，常以粉碎前藥物的平均直徑（d）與粉碎后藥物的平均直徑(d1)的比值(n)來表示。將藥物制成微囊的過程稱為微囊化。目前，包合物的主分子以β–環(huán)糊精為最常用，其立體結(jié)構(gòu)是環(huán)狀中空圓筒型，兩端和外部為親水性的，而圓筒的內(nèi)部為疏水性的，能將一些大小和形狀合適的藥物分子包合于環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成超微囊狀包合物，呈水溶性分子狀，分散效果好，經(jīng)口服或注射后，在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出藥物，藥物易于吸收。四、藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物制劑在制備和貯存期間的穩(wěn)定性，包括物理、化學、生物學三個方面的穩(wěn)定性。表面活性劑根據(jù)極性基團的解離性質(zhì)，分為離子型和非離子型兩大類，后者又分為陽離子型、陰離子型和兩性離子型表面活性劑三類。在臨床治療中，不同的劑型有不同的特點，能顯著地影響藥效，如劑型可以改變藥物作用的性質(zhì)；劑型不同，藥物的作用速度不同；采用不同的劑型可降低或消除藥物的毒副作用；某些劑型具有靶向作用，如具有微粒結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)體、微球、微囊等，在體內(nèi)能被單核巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞吞噬，使藥物在肝、腎、肺等器官分布較多，能發(fā)揮被動靶向藥物制劑的作用；劑型中的藥物性質(zhì)和制備工藝直接影響藥效，如藥物的粒徑大小、藥物的晶型，都可以影響到藥物的釋放與溶解，從而影響療效。防止藥物氧化的方法主要有：保持藥物的干燥狀態(tài)，必要時才做成溶液、避免與氧氣接觸、保持藥劑適當?shù)膒H、避免引入微量金屬離子、加入適當?shù)呐湮惑w化合物、添加適當?shù)目寡鮿⒖茖W地選擇適宜的消毒滅菌溫度、控制加熱時間，嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程等。影響藥物理化性質(zhì)和生物活性的立體因素有幾何異構(gòu)、光學異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)等?；窘Y(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設計。（二）影響特異性藥物療效的因素特異性藥物的活性與化學結(jié)構(gòu)及受體的相互作用有關。但脂溶性又不能太大，否則由于藥物易于穿透血管壁而被血液帶走，減弱甚至失去局麻作用。1．溶解度、分配系數(shù)藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要具有一定的水溶性。（五）環(huán)境、精神因素病人的居住環(huán)境、精神狀態(tài)、醫(yī)務人員的語言、態(tài)度均可影響藥物的作用。老年人、兒童用藥劑量可按《中華人民共和國藥典》列出的老幼折算表進行折算。5．影響藥物的生物轉(zhuǎn)化（1）影響肝藥酶 許多藥物誘導或抑制肝藥酶而影響其他藥物的生物轉(zhuǎn)化，從而使藥物的半衰期、藥理作用及不良反應等發(fā)生改變。（2）功能性拮抗 兩種藥物分別作用于功能效應相反的兩個特異性受體。在化學治療中，存在著病原體對藥物的抗藥性問題，主要是由于病原體通過基因變異而產(chǎn)生抗藥性。何時給藥應考慮：①根據(jù)病情需要和藥物特點而定。同一藥物劑型不同，可適用于不同的給藥途徑，其作用的快慢、強弱、時間及不良反應均有所不同。絕大多數(shù)藥物的消除是一級動力學，因此其半衰期是固定的數(shù)值，不因血漿藥物濃度高低不同而改變。（二）房室模型房室模型是便于運用藥動學分析藥物在體內(nèi)動態(tài)變化的數(shù)學模型。潛伏期是從用藥開始到出現(xiàn)療效的時間，主要反映藥物的吸收和分布過程。藥物對藥酶會產(chǎn)生影響，許多藥物或其他化合物可改變肝藥酶的活性。（二）分布分布是指藥物從血液轉(zhuǎn)運到各組織器官的過程。2．胃腸道外給藥的吸收皮下或肌內(nèi)注射的藥物主要以簡單擴散形式通過毛細血管和淋巴內(nèi)皮細胞進入血液循環(huán)。藥物相對分子質(zhì)量愈小、脂溶性愈大或非解離型比例越大，越易吸收。轉(zhuǎn)運能力有一定的限度，即轉(zhuǎn)運過程可有飽和現(xiàn)象；由同一個載體轉(zhuǎn)運的兩個藥物可出現(xiàn)競爭性抑制作用；主動轉(zhuǎn)運還有選擇性，即載體對藥物有特異特性。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式屬簡單擴散，其擴散速率與藥物的擴散常數(shù)、膜的面積以及藥物的濃度梯度成正比；而與膜的厚度成反比。 一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運1．被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運是指藥物根據(jù)膜兩側(cè)的濃度差從濃度高的一側(cè)向濃度低的對側(cè)進行的擴散性轉(zhuǎn)運，又稱順梯度轉(zhuǎn)運。②部分激動藥 它具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應，即使?jié)舛仍黾右膊荒苓_到完全激動藥那樣的最大效應，但卻因占據(jù)受體而能拮抗完全激動藥的部分生理效應。有些細胞可同時存在幾種受體，如心肌細胞上存在膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體等。受體上能準確識別并特異在與某些立體特異性配體結(jié)合的特定部位稱為受點。（11）治療指數(shù) 是指LD50/ED50的值。除特殊情況外，一般不得超過此用量。在一定范圍內(nèi)藥物劑量與血藥濃度及作用強度成正比。包括：①心理依賴性 是指精神上對藥物產(chǎn)生的依賴，中斷給藥會出現(xiàn)主觀不適感覺；②生理依賴性 是指中斷給藥后會出現(xiàn)一系列的生理和心理反應或癥狀并對軀體造成損害。（6）繼發(fā)反應 是指由于應用藥物的治療疾病而造成的不良后果，又稱治療矛盾。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性反應，稱為急性毒性反應；因長期服用后逐漸發(fā)生的藥物毒性反應，稱慢性毒性反應。主要包括： （1）副作用 是指治療量時出現(xiàn)的與治療目的無關的反應。 （1）預防作用 是指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。間接作用又稱斷發(fā)作用，是由直接作用所引起?？梢鹨种频乃幬锓Q為抑制藥。（一）興奮作用 是指凡能使機體生理生化功能活動增強的作用。吸收作用是指藥物吸收入血后，分布到機體組織器官而產(chǎn)生的作用，也稱全身作用或系統(tǒng)作用。臨床上產(chǎn)生單一作用的藥物幾乎沒有。但對一些嚴重危及病人生命的癥狀，對癥治療的重要性并不亞于對因治療。（2）毒性反應 是指用藥劑量過大或用藥時間過久，藥物在體內(nèi)蓄積過多時機體發(fā)生的危害性反應。對于易致變態(tài)反應的藥物或過敏體質(zhì)者，用藥前應詢問病人無用藥過敏史；并需做皮膚過敏試驗，凡有過敏史或過敏試驗陽性反應者，禁用有關藥物。3．機體對藥物反應的變化在連續(xù)用藥一段時間后機體對藥物的反應可能發(fā)生改變：（1）耐受性 指連續(xù)用藥后，機體對藥物的反應性降低的一種現(xiàn)象。用藥劑量太小往往無效，劑量太大又會出現(xiàn)中毒癥狀。（4）常用量 指比最小有效量大，比極量小的劑量。此范圍愈大，用藥愈安全，反之則易引起中毒。如：參與或干擾細胞代謝、影響酶的活性、影響生物膜及離子通道、改變體內(nèi)活性物質(zhì)的釋放、與機體組織上的特殊受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用等。（4）可逆性 配體與受體結(jié)合是可逆的。（1）激動藥 是指既有親合力又有內(nèi)在活性的藥物。激動藥和拮抗藥兩藥合用時的效應取決于兩者的濃度和親和力。被動轉(zhuǎn)運包括簡單擴散、易化擴散和濾過。相對分子質(zhì)量小于100、不帶電荷的極性小分子，如水、尿素等水溶性小分子藥物以及氧氣、二氧化碳等氣體分子均可通過水溶擴散跨膜轉(zhuǎn)運。除直接靜脈注射外，一般的給藥途徑都存在吸收過程。舌下給藥或直腸給藥，分別通過口腔、直腸和結(jié)腸粘膜吸收。（3）吸收環(huán)境 胃的排空快慢、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)都可影響口服藥物的吸收。（三）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化也稱藥物代謝，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學變化。有些脂溶性大的藥物隨膽汁排入腸腔后又被腸道重吸收，便形成肝腸循環(huán)；還有些藥物可從乳腺、腸液、唾液、淚或汗中排泄。殘留期長的藥物，多次反復用藥易引起蓄積中毒。藥物制劑的生物利用度是指藥物口服或肌注時的藥時曲線下面積（AUC）與該藥靜注后的AUC的比值，稱為絕對生物利用度；若與另一經(jīng)非血管途徑給藥后的標準劑型的AUC相比，則稱相對生物利用度。第三單元 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素（一）藥物的化學結(jié)構(gòu)藥物的特異性化學結(jié)構(gòu)與藥理作用關系極為密切。 不同的給藥途徑導致藥物不同的吸收速度。少數(shù)藥物連續(xù)應用一段時間后，病人會對藥物產(chǎn)生病態(tài)的信賴性，可分為習慣性和成癮性。1．協(xié)同作用聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的效應是藥物分別作用的代數(shù)和或大于它們個別效應的代數(shù)和。（3）影響胃排空和腸蠕動 如抗膽堿藥能延緩胃腸排空及減慢腸蠕動，可使藥物吸收減慢，也可使部分在胃腸道破壞的左旋多巴吸收量大大減少。二、機體方面的因素（一）年齡和體重老年人由于肝、腎等重要器官的功能逐漸減退，對藥物的代謝和排泄能力亦減退，使各種藥物的血漿半衰期有不同程度的延長，用藥劑量一般為成年人劑量的3/4。還有少數(shù)過敏體質(zhì)的人，對某些具有抗原性的藥物產(chǎn)生變態(tài)反應，甚至可誘發(fā)過敏性休克。注射給藥可直接進人血液，然后再到達作用部位。而局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢，阻滯神經(jīng)沖動的傳導。 離于型藥物不易通過細胞膜，弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。如有些藥物在體外試驗具有強烈的活性，但因它的分配系數(shù)太高，不能在脂水相間的隔室內(nèi)轉(zhuǎn)運，無法接近作用部位，體內(nèi)幾乎無效；有些藥物雖易于轉(zhuǎn)運，但與受體嵌合不良，同樣療效不佳。兩種互補性均要求藥物分子中的各基團和原子的空間排列與受體相互適合。防止藥物水解的主要方法有：保持藥物干燥狀態(tài)、調(diào)節(jié)溶液的酸堿度、控制生產(chǎn)及貯存和使用時的溫度等，應針對不同藥物抓住其易水解的主要環(huán)節(jié)，采取相應的有效措施。2．劑型的含義和重要性藥物經(jīng)過加工