【正文】 ，求算相應(yīng)的藥物動力學(xué)參數(shù)，對指導(dǎo)新藥設(shè)計，劑型改革，合理用藥具有重要的實用價值。生物因素主要指：①種屬與種族差異 包括人與實驗動物之間、不同人種之間以及在一定條件下人群之間的差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異，即人體內(nèi)參與代謝的各種酶的活性由遺傳因素引起的個體差異；⑤生理與病理條件的差異等。 七、生物藥劑學(xué)基本概念藥物制劑臨床應(yīng)用是否有效，涉及到制劑的劑型因素、用藥病人生物因素與藥效之間的關(guān)系，是生物藥劑學(xué)的主要研究內(nèi)容。在藥典中規(guī)定需作無菌檢查的藥品在生產(chǎn)后均要按照《中國藥典》附錄無菌檢查法進行檢查并符合規(guī)定。操作可在無菌操作室或超凈臺內(nèi)進行。其中，干熱滅菌法大多用于器皿、用具和耐熱輔料，如凡士林的滅菌；熱壓滅菌法可用于耐熱藥品的滅菌；過濾滅菌法用于不耐熱藥液的滅菌；其他滅菌方法同樣需根據(jù)其適應(yīng)性合理地選用。潔凈室的溫度和相對濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)的工藝要求相適應(yīng)。我國GMP中規(guī)定的空氣潔凈度級別有4種：100級、10000級、100000級、300000級。常用的干燥方法主要有：常壓干燥法、減壓干燥法、膜式干燥、沸騰干燥法（流化床干燥）、噴霧干燥法、冷凍干燥法、遠紅外干燥法、微波干燥法等。5．干燥干燥是利用熱能使?jié)裎锪现械乃謿饣?，從而獲得干燥品的工藝過程。新的制粒方法和設(shè)備有轉(zhuǎn)動制粒、高速攪拌制粒、流化沸騰制粒等。軟材系指原輔料與適宜潤濕劑或粘合劑混勻后形成的干濕適度的可塑性物料。影響混合均勻的因素主要有：處方藥物的比例量、處方藥物的密度差異、混合時間、混合方法等，與微粒形狀、密度、粉碎度、粘膩度等均有關(guān)系。3．混合藥物混合的均勻與否，對藥物的療效和外觀都有影響，特別對含有毒劇藥的復(fù)方散劑更為重要。在制藥生產(chǎn)中，習(xí)慣以目數(shù)來表示篩子的規(guī)格及粉末的粗細，多以每英寸（）長度有多少篩孔為劃分標準，如每英寸有100個孔的篩子稱為100目篩。即n = d/d12．過篩藥篩是指按藥典規(guī)定，全國統(tǒng)一規(guī)格的用于藥劑生產(chǎn)的篩，或稱標準藥篩。③加速藥材中有效成分的浸出和溶出。微囊直徑也由最初的1～1000181。一些難溶性藥物，往往生物利用度很低，如選用水溶性載體材料制成固體分散體，則可大大加快溶出速度，提高其生物利用度。β–環(huán)糊精空隙適中，在體內(nèi)可被代謝，安全性高，應(yīng)用日趨廣泛。亦可形象地將包合物稱為分子膠囊。藥物制劑分解變質(zhì)后，療效降低，有時降解產(chǎn)物毒性很強，有害于患者的健康；對于藥品生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)來說，則造成重大的經(jīng)濟損失。兩性離子表面活性劑如豆磷脂和卵磷脂，是制備靜脈注射脂肪乳劑的乳化劑，也是制備脂質(zhì)微粒制劑的主要輔料。陽離子表面活性劑常用品種有苯扎溴銨（新潔爾滅）、苯扎氯銨（潔爾滅）、度米芬等。常用的方法有：制成可溶性鹽類、更換溶劑或應(yīng)用潛溶劑、加增溶劑、加助溶劑、改變藥物結(jié)構(gòu)、制成固體分散體、制成環(huán)糊精包合物等。 3．劑型的分類將劑型按其形態(tài)分類，包括液體劑型、固體劑型、半固體劑型、氣體劑型等。2．劑型的含義和重要性藥物經(jīng)過加工制成的應(yīng)用于臨床的適宜形式稱為藥物劑型，簡稱劑型。此外，易氧化藥物的貯存也應(yīng)盡可能使用低溫庫或冷庫。防止藥物水解的主要方法有：保持藥物干燥狀態(tài)、調(diào)節(jié)溶液的酸堿度、控制生產(chǎn)及貯存和使用時的溫度等，應(yīng)針對不同藥物抓住其易水解的主要環(huán)節(jié)，采取相應(yīng)的有效措施。 三、藥物的穩(wěn)定性藥物的水解性是涉及藥物穩(wěn)定性的重要化學(xué)性質(zhì)之一。兩種互補性均要求藥物分子中的各基團和原子的空間排列與受體相互適合。（二）官能團對藥效的影響藥物的藥理作用主要依賴于分子整體性。如有些藥物在體外試驗具有強烈的活性，但因它的分配系數(shù)太高，不能在脂水相間的隔室內(nèi)轉(zhuǎn)運，無法接近作用部位，體內(nèi)幾乎無效；有些藥物雖易于轉(zhuǎn)運，但與受體嵌合不良，同樣療效不佳。受體為蛋白質(zhì)、酶、核酸等具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子。 離于型藥物不易通過細胞膜，弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。因此在局麻藥的結(jié)構(gòu)中應(yīng)具有親脂性部分，也要具有親水性部分，以保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用。而局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢，阻滯神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。藥物通過脂質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運，則需要具有一定的脂溶性。注射給藥可直接進人血液，然后再到達作用部位。第四單元 藥物化學(xué)基本概念一、藥物產(chǎn)生療效的決定因素根據(jù)藥物的作用方式，宏觀上將藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類。還有少數(shù)過敏體質(zhì)的人，對某些具有抗原性的藥物產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，甚至可誘發(fā)過敏性休克。（二）性別婦女在月經(jīng)期或妊娠期應(yīng)禁用作用強烈的瀉藥或抗凝血藥；妊娠早期應(yīng)禁用抗代謝藥、激素等；哺乳期用藥應(yīng)注意藥物對乳汁分泌及乳兒的影響。二、機體方面的因素（一）年齡和體重老年人由于肝、腎等重要器官的功能逐漸減退，對藥物的代謝和排泄能力亦減退，使各種藥物的血漿半衰期有不同程度的延長，用藥劑量一般為成年人劑量的3/4。（2）影響非微粒體酶 有些藥物通過影響非微粒體酶活性而改變受此酶代謝的藥物的生物轉(zhuǎn)化。（3）影響胃排空和腸蠕動 如抗膽堿藥能延緩胃腸排空及減慢腸蠕動，可使藥物吸收減慢，也可使部分在胃腸道破壞的左旋多巴吸收量大大減少。（3）生化性拮抗 如一種藥物誘導(dǎo)肝微粒體酶，使另一種藥物代謝加速、效應(yīng)降低。1．協(xié)同作用聯(lián)合用藥后產(chǎn)生的效應(yīng)是藥物分別作用的代數(shù)和或大于它們個別效應(yīng)的代數(shù)和。此時需加大劑量才能有效。少數(shù)藥物連續(xù)應(yīng)用一段時間后，病人會對藥物產(chǎn)生病態(tài)的信賴性，可分為習(xí)慣性和成癮性。在一般情況下，飯前服藥吸收較好，且發(fā)揮作用較快；飯后服吸收較慢，顯效也較慢；有刺激性的藥物宜飯后服用，可減少對胃腸道的刺激作用；驅(qū)腸蟲藥宜在空腹服用，以便迅速入腸，并保持較高濃度；催眠藥宜在睡前服用。 不同的給藥途徑導(dǎo)致藥物不同的吸收速度。同一藥物的劑型相同，但所用賦形劑不同，亦可影響藥物的療效。第三單元 影響藥物作用的因素一、藥物方面的因素（一）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用關(guān)系極為密切。按零級動力學(xué)消除的藥物，其t1/2可隨著藥物的血漿濃度而有所改變。藥物制劑的生物利用度是指藥物口服或肌注時的藥時曲線下面積（AUC）與該藥靜注后的AUC的比值，稱為絕對生物利用度；若與另一經(jīng)非血管途徑給藥后的標準劑型的AUC相比，則稱相對生物利用度。房室的劃分主要與器官血流量、膜的通透性、藥物與組織親和力等因素有關(guān)。殘留期長的藥物，多次反復(fù)用藥易引起蓄積中毒。靜注給藥時一般無潛伏期。有些脂溶性大的藥物隨膽汁排入腸腔后又被腸道重吸收，便形成肝腸循環(huán)；還有些藥物可從乳腺、腸液、唾液、淚或汗中排泄。能提高肝藥酶活性的藥物稱為藥酶誘導(dǎo)劑；能抑制肝藥酶活性的藥物稱為藥酶抑制劑。（三）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化也稱藥物代謝，是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的分布是不均勻的，這主要取決于藥物與血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、體液pH和藥物的理化性質(zhì)以及血腦屏障等因素。（3）吸收環(huán)境 胃的排空快慢、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)都可影響口服藥物的吸收。氣體、揮發(fā)性的液體或分散在空氣中的固體藥物，可通過吸入給藥途徑穿過肺泡壁被迅速吸收。舌下給藥或直腸給藥，分別通過口腔、直腸和結(jié)腸粘膜吸收?！?，弱酸性藥可以從胃中吸收，但因胃內(nèi)吸收表面積較少，且藥物在胃滯留時間較短，所以許多藥物在胃內(nèi)的吸收量很少。除直接靜脈注射外，一般的給藥途徑都存在吸收過程。3．膜動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運是指大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運都伴有膜的運動，膜動轉(zhuǎn)運又分為兩種情況：（1）胞飲 又名入胞，某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)可通過由生物膜內(nèi)陷形成的小胞吞噬而進入細胞內(nèi)。相對分子質(zhì)量小于100、不帶電荷的極性小分子，如水、尿素等水溶性小分子藥物以及氧氣、二氧化碳等氣體分子均可通過水溶擴散跨膜轉(zhuǎn)運。（2）易化擴散 也稱為載體轉(zhuǎn)運，是指擴散需借助膜中特異性蛋白質(zhì)—通透酶進行，借助通透酶完成分子或離子順著降低它們濃度梯度或電化學(xué)梯度方向的擴散轉(zhuǎn)運，屬不耗能的轉(zhuǎn)運過程。被動轉(zhuǎn)運包括簡單擴散、易化擴散和濾過。由于生物膜脂質(zhì)雙分子層的內(nèi)部是疏水的，帶電荷的物質(zhì)（離子）極難通過。激動藥和拮抗藥兩藥合用時的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力。（2）拮抗藥 拮抗藥與激動藥一樣對受體都有親和力，激動藥有較高的內(nèi)在活性α=，可引起生物效應(yīng)。（1）激動藥 是指既有親合力又有內(nèi)在活性的藥物。4．藥物與受體的結(jié)合 藥物與受體結(jié)合多數(shù)是通過氫鍵、離子鍵或分子間引力（范德華力），結(jié)合不甚牢固，容易解離，系可逆性結(jié)合，作用時間較短；少數(shù)藥物以共價鍵結(jié)合，比較牢固，不易解離，故作用持久。（4）可逆性 配體與受體結(jié)合是可逆的。該部位的立體構(gòu)象具有嚴格的立體專一性，因而選擇性強。如：參與或干擾細胞代謝、影響酶的活性、影響生物膜及離子通道、改變體內(nèi)活性物質(zhì)的釋放、與機體組織上的特殊受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用等。此值愈大，說明此藥物毒性愈小，臨床用藥愈安全。此范圍愈大，用藥愈安全，反之則易引起中毒。（6）最小中毒量 開始引起毒性反應(yīng)的最小劑量。（4）常用量 指比最小有效量大，比極量小的劑量。但超過一定范圍，隨著劑量不斷增加、血藥濃度繼續(xù)升高，則可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。用藥劑量太小往往無效，劑量太大又會出現(xiàn)中毒癥狀。三、藥物的構(gòu)效關(guān)系與量效關(guān)系1．藥物的構(gòu)效關(guān)系許多藥物的藥理作用特異性取決于特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)與效應(yīng)的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系。3．機體對藥物反應(yīng)的變化在連續(xù)用藥一段時間后機體對藥物的反應(yīng)可能發(fā)生改變：（1）耐受性 指連續(xù)用藥后，機體對藥物的反應(yīng)性降低的一種現(xiàn)象。（7）致突變、致畸和致癌作用 是藥物損傷細胞遺傳物質(zhì)所致的特殊毒性作用，常用于藥物安全性評價。對于易致變態(tài)反應(yīng)的藥物或過敏體質(zhì)者，用藥前應(yīng)詢問病人無用藥過敏史；并需做皮膚過敏試驗，凡有過敏史或過敏試驗陽性反應(yīng)者，禁用有關(guān)藥物。毒性反應(yīng)常可以預(yù)知，如果注意用藥劑量和療程及定時檢查有關(guān)的生理、生化指標，也是可以避免的。（2）毒性反應(yīng) 是指用藥劑量過大或用藥時間過久，藥物在體內(nèi)蓄積過多時機體發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般都較輕微，常難以避免。但對一些嚴重危及病人生命的癥狀，對癥治療的重要性并不亞于對因治療。（2）治療作用 是指藥物針對治療疾病的需要所呈現(xiàn)的作用。臨床上產(chǎn)生單一作用的藥物幾乎沒有。如地高辛強心作用的結(jié)果，使腎血流量增加，尿量增多，則心臟性水腫的癥狀減輕或消除。吸收作用是指藥物吸收入血后，分布到機體組織器官而產(chǎn)生的作用，也稱全身作用或系統(tǒng)作用。藥物的興奮作用和抑制作用是藥物作用的基本表現(xiàn)。（一）興奮作用 是指凡能使機體生理生化功能活動增強的作用。一、藥物的基本作用藥物的基本作用是指藥物對機體原有功能活動的影響?？梢鹨种频乃幬锓Q為抑制藥。二、藥物作用的基本類型（一）局部作用和吸收作用局部作用是指藥物在吸收入血液以前，在用藥部位所產(chǎn)生的作用。間接作用又稱斷發(fā)作用，是由直接作用所引起。藥物的選擇性是相對的，不是絕對的。 （1）預(yù)防作用 是指提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。一般來說，對因治療比對癥治療重要。主要包括： （1）副作用 是指治療量時出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。許多藥物的副作用一般可以預(yù)知，?？稍O(shè)法糾正。因服用劑量過大而立即發(fā)生的毒性反應(yīng)，稱為急性毒性反應(yīng)；因長期服用后逐漸發(fā)生的藥物毒性反應(yīng)，稱慢性毒性反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)的病人，不同藥物有時可出現(xiàn)類似的反應(yīng)，輕者表現(xiàn)為藥物熱、皮疹、血管神經(jīng)性水腫等，重者可引起皮炎、紅斑或過敏性休克等。（6）繼發(fā)反應(yīng) 是指由于應(yīng)用藥物的治療疾病而造成的不良后果，又稱治療矛盾。有些藥物長期應(yīng)用也可能致細胞突變，甚至癌變，如環(huán)磷酰胺可致白血病、膀胱癌。包括：①心理依賴性 是指精神上對藥物產(chǎn)生的依賴，中斷給藥會出現(xiàn)主觀不適感覺；②生理依賴性 是指中斷給藥后會出現(xiàn)一系列的生理和心理反應(yīng)或癥狀并對軀體造成損害。2．藥物的量效關(guān)系在一定范圍內(nèi)，藥物劑量大小與其血藥濃度高低成正比，亦與藥效的強弱有關(guān)，這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱為量效關(guān)系。在一定范圍內(nèi)藥物劑量與血藥濃度及作用強度成正比。（3）治療量 指介于最小有效量和極量之間，可產(chǎn)生治療作用的劑量。除特殊情況外，一般不得超過此用量。（8）安全范圍 是指最小有效量和最小中毒量之