【正文】 間的范圍。（11）治療指數 是指LD50/ED50的值。（二）特異性藥物作用機制大多數藥物為結構特異性藥物，其生物活性與藥物化學結構有關，它們通過改變酶、離子通道、受體等的功能，誘發(fā)生理、生化效應而發(fā)揮藥效。受體上能準確識別并特異在與某些立體特異性配體結合的特定部位稱為受點。（3）飽和性 受體的數目有限，它決定了藥物可出現最大效應和競爭性拮抗作用。有些細胞可同時存在幾種受體，如心肌細胞上存在膽堿受體、腎上腺素受體、組胺受體等。根據上述理論，可將與受體相互作用的藥物分為激動藥與拮抗藥兩類。②部分激動藥 它具有一定的親和力，但內在活性低，與受體結合后只能產生較弱的效應，即使?jié)舛仍黾右膊荒苓_到完全激動藥那樣的最大效應，但卻因占據受體而能拮抗完全激動藥的部分生理效應。根據它們與受體結合是否可逆分為競爭性和非競爭性拮抗藥。 一、藥物的跨膜轉運1．被動轉運被動轉運是指藥物根據膜兩側的濃度差從濃度高的一側向濃度低的對側進行的擴散性轉運，又稱順梯度轉運。以這種方式（除易化擴散外）轉運的各藥物之間無競爭性抑制現象，當膜的兩側藥物濃度達到平衡狀態(tài)時，轉運即停止。大多數藥物的轉運方式屬簡單擴散，其擴散速率與藥物的擴散常數、膜的面積以及藥物的濃度梯度成正比；而與膜的厚度成反比。其相對擴散率與該物質在膜兩側的濃度差成正比。轉運能力有一定的限度，即轉運過程可有飽和現象；由同一個載體轉運的兩個藥物可出現競爭性抑制作用；主動轉運還有選擇性，即載體對藥物有特異特性。 （一）吸收吸收是指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。藥物相對分子質量愈小、脂溶性愈大或非解離型比例越大，越易吸收。藥物從胃腸道吸收后，都要經過門靜脈進入肝臟，再進入血液循環(huán)。2．胃腸道外給藥的吸收皮下或肌內注射的藥物主要以簡單擴散形式通過毛細血管和淋巴內皮細胞進入血液循環(huán)。口服藥物在胃腸道吸收后，經門靜脈到肝臟，有些藥物在通過腸粘膜及肝臟時極易代謝滅活。（二）分布分布是指藥物從血液轉運到各組織器官的過程。影響藥物在體內分布的因素很多，包括藥物與血漿蛋白的結合率、各器官的血流量、藥物與組織的親和力、血腦屏障以及體液pH和藥物的理化性質等。藥物對藥酶會產生影響，許多藥物或其他化合物可改變肝藥酶的活性。揮發(fā)性藥物及氣體可從呼吸道排出；非揮發(fā)性藥物則主要由腎臟排泄，當排泄機制相同的兩種藥物合并用藥時，可發(fā)生競爭性抑制；有些藥物經肝臟排入膽汁，由膽汁流入腸腔，然后隨糞便排出。潛伏期是從用藥開始到出現療效的時間，主要反映藥物的吸收和分布過程。殘留期是指體內藥物濃度從降到有效濃度以下開始，到從體內完全消除所經歷的時間，殘留期反映藥物在體內的儲存。（二）房室模型房室模型是便于運用藥動學分析藥物在體內動態(tài)變化的數學模型。藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦形劑的差異以及生產工藝的不同均可影響藥物的生物利用度。絕大多數藥物的消除是一級動力學，因此其半衰期是固定的數值，不因血漿藥物濃度高低不同而改變。 4．清除率清除率是指單位時間內體內清除的藥物表觀分布容積數，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除。同一藥物劑型不同，可適用于不同的給藥途徑，其作用的快慢、強弱、時間及不良反應均有所不同。（四）給藥方法1．給藥途徑 給藥途徑不同可直接影響藥物作用的快慢和強弱，有時甚至可改變藥物作用的性質。何時給藥應考慮：①根據病情需要和藥物特點而定。 （五）反復用藥在連續(xù)用藥一段時間后，藥效逐漸減弱，需加大藥物劑量才能出現療效，稱為耐受性，這種耐受性在停藥一段時間后，機體又可恢復原有的敏感性。在化學治療中，存在著病原體對藥物的抗藥性問題，主要是由于病原體通過基因變異而產生抗藥性。不恰當的聯合用藥往往由于藥物間的相互作用而使療效降低或出現毒性反應，故應加以注意。（2）功能性拮抗 兩種藥物分別作用于功能效應相反的兩個特異性受體。（2）吸附、絡合或結合 如鈣、鎂或鋁等離子能與四環(huán)素形成不溶性絡合物。5．影響藥物的生物轉化（1）影響肝藥酶 許多藥物誘導或抑制肝藥酶而影響其他藥物的生物轉化，從而使藥物的半衰期、藥理作用及不良反應等發(fā)生改變。丙磺舒與青霉素合用時可競爭載體而抑制青霉素的分泌，使青霉素排泄減慢。老年人、兒童用藥劑量可按《中華人民共和國藥典》列出的老幼折算表進行折算。與此相反，有少數人對藥物特別不敏感，必須使用較大劑量才能產生應有的藥理作用，稱為耐受性。（五）環(huán)境、精神因素病人的居住環(huán)境、精神狀態(tài)、醫(yī)務人員的語言、態(tài)度均可影響藥物的作用。（一）影響非特異性藥物療效的因素口服給藥必須由胃腸道吸收，進入血液，再由血液轉運到全身各組織。1．溶解度、分配系數藥物轉運擴散至血液或體液，需要具有一定的水溶性。 作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數。但脂溶性又不能太大，否則由于藥物易于穿透血管壁而被血液帶走，減弱甚至失去局麻作用。因此藥物需要有適宜的解離度。（二）影響特異性藥物療效的因素特異性藥物的活性與化學結構及受體的相互作用有關。實踐證明，符合受體要求的藥物，結構并不一定具有轉運過程中對其所要求的最適宜的理化參數?；窘Y構的確定有助于結構改造和新藥設計。結構特異性藥物和受體的相互作用中有兩點是重要的，即電性的互補性和立體結構的互補性。影響藥物理化性質和生物活性的立體因素有幾何異構、光學異構、構象異構等。影響藥物水解的因素主要有水分、濃度、溶液的酸堿性、溫度、重金屬離子的影響等。防止藥物氧化的方法主要有：保持藥物的干燥狀態(tài)，必要時才做成溶液、避免與氧氣接觸、保持藥劑適當的pH、避免引入微量金屬離子、加入適當的配位體化合物、添加適當的抗氧劑、科學地選擇適宜的消毒滅菌溫度、控制加熱時間，嚴格執(zhí)行工藝規(guī)程等。按醫(yī)師處方專為某一病人配制并指明用法和用量的藥劑稱為方劑，研究方劑調配及使用的技術理論稱為調劑學。在臨床治療中，不同的劑型有不同的特點，能顯著地影響藥效，如劑型可以改變藥物作用的性質；劑型不同，藥物的作用速度不同；采用不同的劑型可降低或消除藥物的毒副作用；某些劑型具有靶向作用，如具有微粒結構的脂質體、微球、微囊等，在體內能被單核巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞吞噬，使藥物在肝、腎、肺等器官分布較多，能發(fā)揮被動靶向藥物制劑的作用；劑型中的藥物性質和制備工藝直接影響藥效，如藥物的粒徑大小、藥物的晶型，都可以影響到藥物的釋放與溶解，從而影響療效。 二、增加藥物溶解度的方法某些藥物因溶解度小，即使制成飽和溶液，其濃度也不符合臨床要求，因此，需要增加難溶性藥物的溶解度。表面活性劑根據極性基團的解離性質，分為離子型和非離子型兩大類，后者又分為陽離子型、陰離子型和兩性離子型表面活性劑三類。它們可用作增溶劑、乳化劑等。四、藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性系指藥物制劑在制備和貯存期間的穩(wěn)定性，包括物理、化學、生物學三個方面的穩(wěn)定性。處于包合物外層的大分子物質如環(huán)糊精（CYD）、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質、核酸等稱為主分子，被包合于主分子內的小分子物質稱為客分子。目前，包合物的主分子以β–環(huán)糊精為最常用，其立體結構是環(huán)狀中空圓筒型，兩端和外部為親水性的，而圓筒的內部為疏水性的，能將一些大小和形狀合適的藥物分子包合于環(huán)狀結構中，形成超微囊狀包合物，呈水溶性分子狀，分散效果好，經口服或注射后，在體內經酶水解釋放出藥物，藥物易于吸收。在體系內藥物以微晶狀態(tài)或固態(tài)溶液存在，可進一步加入輔料制成各種劑型，例如可將藥物與載體的融熔液直接制成滴丸劑。將藥物制成微囊的過程稱為微囊化。六、制劑單元操作1．粉碎粉碎的目的有：①增加藥物的表面積，促進藥物的溶解與吸收，提高難溶性藥物的生物利用度；②便于各成分混合均勻，制備各種劑型，如散劑、混懸液、沖劑、膠囊劑、片劑等。粉碎度是固體藥物粉碎后的細度，常以粉碎前藥物的平均直徑（d）與粉碎后藥物的平均直徑(d1)的比值(n)來表示。共規(guī)定了9種篩號，一號篩的篩孔內徑最大，依次減小。各種劑型制備需要不同細度的粉末，為了便于區(qū)別固體粒子的大小，《中國藥典》規(guī)定了六種粉末規(guī)格：最粗粉、粗粉、中粉、細粉、最細粉、極細粉?；旌喜僮魇欠袂‘敚P系到混合效果。濕法制粒工藝主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥等幾個過程。制粒設備常用的有搖擺式顆粒機、旋轉擠壓式制粒機、螺旋擠壓式制粒機等。制備方法有滾壓法和重壓法。影響干燥的因素主要有： 被干燥物料的性質、干燥介質的溫度濕度與流速、干燥速度 、干燥方法、外界壓力等。潔凈室是利用空氣凈化技術，達到一定潔凈級別，供不同目的使用的操作室。我國GMP要求：空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置。物理滅菌法是利用加熱、射線和過濾等方法，殺滅或除去微生物的技術。8．無菌操作法無菌操作法系指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作技術。無菌檢查系指檢查藥品、敷料，縫合線、無菌器具及藥典要求無菌檢查的品種是否無菌的操作。在藥典中規(guī)定需作微生物限度檢查的藥品在生產后均要按照《中國藥典》附錄微生物限度檢查法進行檢查。生物藥劑學所涉的劑型因素，不僅是指片劑、注射劑、軟膏劑等狹義的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關的各種因素：①藥物的化學性質 如解離常數、脂溶性、不同的酯、鹽、復鹽、絡合物或前體藥物等；②藥物的物理性狀 如溶出速率與粒徑、晶型、溶解度及其相互關系；③藥物制劑的處方組成 如復方藥物的配伍與相互作用、賦形劑或附加劑的性質、用量及相互影響等；④藥物的劑型及用法 如片劑、膠囊劑、注射劑等的選擇和使用；⑤制劑的工藝過程 如制備方法、操作條件及貯存條件等。八、藥物動力學基本概念 藥物動力學是采用數學的方法，研究藥物的吸收、分布、代謝與排泄的體內經時過程及藥物濃度變化規(guī)律的一門科學。隔室模型是最常用的模型。生物利用度是指制劑中的藥物進入體循環(huán)的相對程度和相對速度，是用于評價藥物制劑內在質量的一項重要指標。（2）生物利用的速度（RBA） 是指試驗制劑與參比制劑相比較，吸收藥物速度的相對大小，用以衡量藥物進入體循環(huán)的快慢。口服液體制劑包括口服溶液劑、混懸劑、乳劑、滴劑、糖漿劑、口服液劑等。液體制劑與固體制劑比較，主要特點有：①藥物分散度大，吸收快、藥效發(fā)揮迅速，有利于提高生物利用度；②劑量易增減，而且流體易服用，特別適用于嬰幼兒和老年患者；③可以減少某些藥物對胃腸道的刺激性，如溴化物、水合氯醛等藥物，制成液體藥劑，經調整濃度可減少刺激性；④給藥途徑廣泛，可以內服或用于皮膚、粘膜、腔道等。各種液體制劑宜密封或密閉，置陰涼處或避光貯存。溶液劑系指藥物制成的澄清液體制劑。3．糖漿劑根據用途不同，糖漿劑可分為矯味糖漿(如單糖漿、橙皮糖漿)和藥用糖漿(如葡萄糖酸亞鐵糖漿)。如需加入防腐劑，%，山梨酸和苯甲酸的用量（其鉀鹽、鈉鹽的用量分別按酸計）%。4．高分子溶液劑高分子溶液劑系指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體制劑。高分子溶液長時間放置會發(fā)生聚集沉淀。5．溶膠劑 溶膠劑亦稱疏水膠體溶液，系指固體藥物微粒分散在液體介質中而形成的非均相液體分散體系，其外觀為澄明溶液，藥物微粒大小約為1～100nm。加入的這種高分子膠體稱為保護膠體。一些合劑、洗劑、滴眼劑、注射劑、氣霧劑、軟膏劑中的藥物，是以混懸劑的形式存在的。為安全起見，毒劇藥不應制成口服混懸劑；外用混懸劑應易于搖勻，其混懸微粒大小不應超過50μm。小分子無機藥物凝膠劑是由分散的藥物小粒子以網狀結構存在于液體中，具有觸變性，也稱混懸凝膠劑，凝膠劑應均勻、細膩，在常溫時保持膠狀，不干涸或液化。乳劑中含有油相、水相和乳化劑。油包水型乳劑外觀接近油的顏色。乳劑的穩(wěn)定性受很多因素的影響。注射劑是目前應用最廣泛、最重要的劑型之一，其主要特點有： ①藥效迅速、無首過效應，療效可靠；②適用于易被消化液破壞、首過效應顯著、口服后不易吸收或對消化道刺激性較大的藥物；③適用于不能吞咽、昏迷或嚴重嘔吐不能進食的病人；④可通過局部麻醉藥物注射、封閉療法、穴位注射等產生特殊療效；⑤某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。 2．熱原的性質熱原系指能引起恒溫動物和人體體溫異常升高的致熱性物質。除去熱原的的方法主要有：高溫法、酸堿法、吸附法、離子交換法、凝膠濾過法、反滲透法、超濾法等。在注射劑生產中用于注射劑的配液及直接接觸藥品的設備、容器具的最后清洗； 注射用水質量須符合《中國藥典》規(guī)定，還必須通過細菌內毒素（熱原）的檢查。靜脈注射液除特殊需要外應為等張溶液，尤其是大劑量的輸液劑、椎管腔注射液必須為等張溶液。8．輸液劑的制備工藝過程原水處理→純化水→制注射用水　 　注射用水精洗膜 ↓　　　　　　 　↓藥物檢驗→配液→濾過→灌裝→放膜→塞膠塞→扎鋁蓋→滅菌→檢驗→貼簽↑ ↑ ↓輸液瓶檢驗→清洗→注射用水精洗 　注射用水精洗膠塞　　 　 成品←包裝9．注射用無菌粉未注射用無菌粉末簡稱粉針劑。10．眼用液體制劑凡是供滴眼、洗眼，用以治療或診斷眼部疾病的液體制劑稱為眼用液體制劑。滴眼劑的質量要求類似于注射劑，應符合《中國藥典》的有關規(guī)定：①滴眼劑應在無菌環(huán)境下配制，用于眼外傷或手術后的滴眼劑要求絕對無菌，采用單劑量包裝并不得加入抑菌劑與抗氧劑；一般滴眼劑不得檢出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌； ②滴眼劑中的輔料，不應降低藥效或產生局部刺激。三、散劑 散劑系指藥物或與適宜輔料經粉碎、均勻混合而制成的干燥粉末狀制劑。藥品標準要求散劑應干燥、疏松、混合均勻、色澤一致；制品應照《中國藥典》附錄進行粒度、外觀均勻度、干燥失重、裝量差異、裝量及微生物限度的檢查；用于燒傷或創(chuàng)傷的局部用散劑，應進行無菌檢查，均應符合規(guī)定。四、顆粒劑顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑；中藥顆粒劑系指藥材提取物與適宜的輔料或藥材細粉制成的顆粒狀制劑。顆粒劑應按照《中國藥典》附錄的要求，檢查粒度、干燥失重、溶化性、裝量差異、裝量、微生物限度以及含量均勻度、溶出度等，并符