【正文】 不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開發(fā)為胃溶制劑。例如用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，通常應(yīng)選擇注射劑型；心律失常搶救用藥宜選擇，靜脈推注的注射劑；控制哮喘急性發(fā)作，宜選擇吸入劑。對(duì)于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優(yōu)點(diǎn)。處方研究與制劑質(zhì)量研究、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和安全性、有效性評(píng)價(jià)密切相關(guān)。理化性質(zhì)原料藥某些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。原料藥生物學(xué)性質(zhì)對(duì)制劑研究有重要指導(dǎo)作用。相容性研究本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。輔料可根據(jù)劑型的特點(diǎn)及藥品給藥途徑的需要進(jìn)行選擇，所用輔料不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用，不影響制劑的含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)檢查。對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可考慮進(jìn)行相容性研究。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過(guò)程造成的，也可能與輔料供貨來(lái)源改變有關(guān)。對(duì)某些具有生理活性的輔料、超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的輔料、改變給藥途徑的輔料，需進(jìn)行必要的安全性試驗(yàn)。對(duì)于某些穩(wěn)定性差的藥物，處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑等。對(duì)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)影響制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性、藥效的重要因素，如原料藥或輔料的某些指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行控制，以保證藥品質(zhì)量和藥效。制劑基本性能評(píng)價(jià)根據(jù)劑型的特點(diǎn)，從附表1中選擇影響制劑質(zhì)量的相關(guān)項(xiàng)目，進(jìn)行制劑的基本性能考察。上述研究應(yīng)盡可能闡明對(duì)藥品處方有顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動(dòng)性、分子量、制劑的pH值等。根據(jù)外觀、pH值、藥物溶出或釋放行為、有關(guān)物質(zhì)及含量等制劑關(guān)鍵項(xiàng)目考察結(jié)果，篩選出相對(duì)滿意的處方。例如，制劑給藥時(shí)擬使用專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的（如靜脈注射用粉針和小針），還需要考慮對(duì)制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進(jìn)行研究，主要考察制劑的物理及化學(xué)穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質(zhì)增加等）。臨床前及臨床評(píng)價(jià)藥品申請(qǐng)人最終需要根據(jù)臨床前和臨床研究結(jié)果，對(duì)處方做出最終評(píng)價(jià)，這也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。在完成有關(guān)臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗(yàn)后，必要時(shí)可根據(jù)研究結(jié)果對(duì)制劑處方進(jìn)行調(diào)整。制備工藝研究包括工藝設(shè)計(jì)、工藝研究和工藝放大三部分。例如對(duì)濕不穩(wěn)定的原料藥，在注意對(duì)生產(chǎn)環(huán)境濕度控制的同時(shí)，制備工藝宜盡量避免水分的影響，可采用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。工藝研究的重點(diǎn)是確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過(guò)程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)。在初步研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)研究建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)的控制指標(biāo)。指標(biāo)的允許波動(dòng)范圍應(yīng)由研究結(jié)果確定，并隨著對(duì)制備工藝研究的深入和完善不斷修訂，最終根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)有關(guān)數(shù)據(jù)確定合理范圍。這些數(shù)據(jù)可為制劑工藝放大和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。由于實(shí)驗(yàn)室制劑設(shè)備、操作條件等與工業(yè)化生產(chǎn)的差別，實(shí)驗(yàn)室建立的制劑工藝在工業(yè)化生產(chǎn)中常常會(huì)遇到問(wèn)題。如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進(jìn)行進(jìn)一步研究或改進(jìn)。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下方面：1）包裝材料需有助于保證制劑質(zhì)量在一定時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。由于塑料類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放，需要提供詳細(xì)的研究資料。內(nèi)包裝需從符合國(guó)家藥用包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，并獲得藥用包裝材料和容器注冊(cè)證的材料中選擇。例如，對(duì)輸液及凝膠劑等，需注意考察容器的水蒸汽透過(guò)性能；對(duì)含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對(duì)包裝材料的影響。對(duì)不同制劑，應(yīng)根據(jù)影響其質(zhì)量的關(guān)鍵因素，進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。Guidance for Industry Drug Product. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. FDA January 2003Plastic Primary Packaging Materials. EMEA 3AQ10a,1994直接接觸藥品包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2002年12月藥劑學(xué)（第四版） 畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社，2002年十、著者化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明一、背景藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床，制劑研究在藥物研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。制劑研究的根本目的是保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。明確本指導(dǎo)原則的目的是為了規(guī)范目前的制劑研究，本指導(dǎo)原則應(yīng)是在結(jié)合國(guó)情的基礎(chǔ)上予以制定，較好地體現(xiàn)可操作性、靈活性以及前瞻性。劑型選擇是制劑研究中需要首先解決的問(wèn)題，也是目前研究中往往容易輕視的問(wèn)題。本指導(dǎo)原則對(duì)此部分進(jìn)行了重點(diǎn)闡述，提出了制劑工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過(guò)程的可銜接性的要求，強(qiáng)調(diào)在前期工藝設(shè)計(jì)及研究中就需要考慮生產(chǎn)的可行性問(wèn)題，以避免研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程的截然分割。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究正同時(shí)制訂相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，本指導(dǎo)原則從制劑研發(fā)過(guò)程的完整性考慮，正文中列入此章節(jié)，但不再詳加闡述。處方前研究除了解原料藥的理化性質(zhì)外，本指導(dǎo)原則增加了對(duì)原料藥生物學(xué)性質(zhì)和擬選用輔料的理化特性的明確要求。上述觀點(diǎn)得到全體課題研究組成員的肯定。4. 關(guān)于中試放大問(wèn)題， 2003年度重慶會(huì)議以及2004年10月的定稿會(huì)議中都對(duì)此進(jìn)行了反復(fù)討論，認(rèn)為本指導(dǎo)原則中提出的關(guān)于中試放大的技術(shù)要求目前看來(lái)是較為科學(xué)和合理的，現(xiàn)實(shí)工作中也有可操作性，也充分體現(xiàn)了技術(shù)評(píng)價(jià)部門的科學(xué)精神。國(guó)外指導(dǎo)原則中對(duì)中試規(guī)模的定義為“不少于大生產(chǎn)規(guī)模的1/10”。20