【正文】 ? 原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（ 200whr/m2） 。 青霉素 還可與 N, N雙芐乙二胺生成青霉素 G（ 長效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?1:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。 ? 橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中主藥和抑菌劑，對抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進(jìn)氧化作用。 ? 有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時間。含有非水溶劑的注射液如 苯巴比妥注射液、安定注射液 等。 2. 制劑中藥物的降解途徑 17 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? 制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計，因處方的組成對制劑穩(wěn)定性影響很大。 ? 左旋莨菪堿 也可能外消旋化。有些藥物即使被氧化極少量，亦會色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。 此外如利多卡因 、 對乙酰氨基酚等也屬此類藥物 。 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ) 5 ? 在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑主要以 零級、一級、偽一級反應(yīng) 處理。我國已經(jīng)規(guī)定，新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。 （ 3） 生物學(xué)穩(wěn)定性： 一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。 ? 一級反應(yīng) k量綱為 [時間 ]1， lgC與 t作圖呈直線。 2. 制劑中藥物的降解途徑 9 ? （ 3）其它藥物的水解 ? 阿糖胞苷 在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。 在有氧條件下 ， 先氧化成去氫抗壞血酸 ， 然后經(jīng)水解為 3二酮古羅糖酸 ， 此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與 L丁糖酸 。 ? ② 幾何異構(gòu)化： 有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。若 pH=8， 則 37?C時的 t1/2僅為 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 22 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 4）離子強(qiáng)度的影響 ? 在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接 pH。 ? 光敏感的藥物還有 氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素 A、 B、 輔酶 Q10等 3. 影響藥物制劑降解的因素 27 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）空氣（氧）的影響 ? 大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑： ? ① 氧在水中有一定的溶解度而引入。 氨芐青霉素 極易吸濕，其臨界相對濕度僅為47%，如果在相對濕度（ RH%） 75%的條件下，放置 24小時，可吸收水分約 20%，同時粉末溶化。 ? 此外也可將藥物制成膜劑。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。在上述條件下，如 6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30?2 ?C， 相對濕度 60?5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時間仍為 6個月。由 K25可求出分解 10%所需的時間（即 ）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。 ? 原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?10%的條件下放置 12個月。若 60?C無明顯變化，不再進(jìn)行 40?C試驗(yàn)。個別對光、熱、水很敏感的藥物如 酒石麥角 胺，可制成包衣片。但有 2個缺點(diǎn)：即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。 ? 焦亞硫酸鈉 （或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒。故須正確選用表面活性劑。 3. 影響藥物制劑降解的因素 20 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 2）廣義酸堿催化的影響 ? 按照 BronstedLowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫 廣義的酸 ，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫 廣義的堿 。據(jù)報告這類聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過敏反應(yīng)。 ? 易氧化藥物要特別注意光 、 氧 、 金屬離子對他們的影響 ， 以保證產(chǎn)品質(zhì)量 。藥物氧化分解常是 自動氧化 。 ? 鹽酸普魯卡因 的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。 ? 零級反應(yīng)： 反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無關(guān)，而受其它因素（溶解度、光照度）的影響。藥物制劑的穩(wěn)定性 *** 2023326 1 內(nèi) 容 提 要 藥物制劑的穩(wěn)定性概述 1 藥物的化學(xué)降解途徑 2 藥物的化學(xué)降解因素 3 藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 4 2 ? 藥物制劑的 基本要求 ： 安全、有效、穩(wěn)定 。 ? 反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、偽一級及二級反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級反應(yīng)。 ? （ 1）酯類藥物的水解 ? 含有酯鍵藥物的水溶液，在 H+或 OH或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱氧化。 ? 含有碳 碳雙鍵的藥物如 維生素 A或 D的氧化 ， 是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng) 。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物。 ? 此外，為了保持藥液的 pH不變，常用 磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類 組成的緩沖系統(tǒng)來調(diào)節(jié)，但使用這些酸堿時還要注意廣義酸堿催化的影響。 ? 但是，表面活性劑有時使某些藥物分解速度反而加快，如 吐溫 80（聚山梨酯 80）可使 維生素 D穩(wěn)定性下降。 ? 抗氧劑分為 水溶性抗氧劑 與 油溶性抗氧劑 兩大類， 3. 影響藥物制劑降解的因素 29 ? 對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）空氣（氧）的影響 ? 還