【正文】 有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，稱 協(xié)同劑，如 枸櫞酸、酒石酸、磷酸等 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 33 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 6）包裝材料的影響 ? 玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能透氣，是目前應(yīng)用最多的一類容器。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如 氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉 等，均做成包衣片。若供試品有明顯變化（如含量下降 5%）則在 40?C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。 46 ? ? 長(zhǎng)期試驗(yàn)： 是在接近藥品的實(shí)際貯存條件 25℃ ?2℃下進(jìn)行，其 目的： 為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。 ? 除經(jīng)典恒溫法外，還有 線性變溫法， Q10法，活化能估算法 等。 45 ? ? 對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（ 4~8?C） 內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25?2?C， 相對(duì)濕度 60?5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6個(gè)月。 40 ? （強(qiáng)化試驗(yàn) ） ? 影響因素試驗(yàn)： 在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。如將 硝酸甘油 做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量均勻性，可將其制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。這些原料藥物的水分含量，一般控制在 1%左右，水分含量越高分解越快。 ? ② 在藥物容器空間的空氣中，也存在一定量氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。 ? 如果藥物離子帶負(fù)電，而受 H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低。 3. 影響藥物制劑降解的因素 19 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 1） pH的影響 ? 為了降低藥物的降解，可找出其最穩(wěn)定的 pH范圍，加入 pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行 pH調(diào)節(jié) 。 ? 維生素 A的活性形式是全反式 。 2. 制劑中藥物的降解途徑 12 ? （ 3） 其它類藥物 ? 芳胺類 如磺胺嘧啶鈉 。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。 藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ) 6 ? 藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣， 水解 和 氧化 是藥物降解 2個(gè)主要途徑。 ? 研究藥物制劑穩(wěn)定性的 任務(wù) ： 探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。 ? 藥物制劑穩(wěn)定性是 制劑研究、開發(fā)與生產(chǎn) 的一個(gè)重要問題。 ? 二級(jí)反應(yīng)： 反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比。 屬這類的藥物有 氯霉素 、 青霉素類 、 頭孢菌素類 、 巴比妥類 等藥物 。 ? 藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的 pH。 ? 碳酸氫鈉 注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。 3. 影響藥物制劑降解的因素 21 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 3）溶劑的影響 ? 對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用 非水溶劑 如 乙醇、丙二醇、甘油 等而使其穩(wěn)定。 3. 影響藥物制劑降解的因素 25 ? 對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法 ? （ 1）溫度的影響 ? 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。 ? 如 倍。一般 片劑、膠囊劑 包裝 , 用高密度聚乙烯定型容器，但液體制劑要慎用。例如 青霉素鉀鹽 ，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素 G（ 水中溶解度為 1:250），穩(wěn)定性顯著提高。h ）， 于 10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。 47 ? ? 對(duì)溫度特別敏感藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度 6?2?C的條件下放置 12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)， 12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 ? 凡是使用說明書中明確該藥品使用時(shí)需與其他藥物配伍或稀釋，均需進(jìn)行配伍后的穩(wěn)定性試驗(yàn)。 44 ? ? 加速試驗(yàn) ：是在超常的條件下進(jìn)行。 ? （ 3）加入干燥劑、改善包裝 3. 影響藥物制劑降解的因素 37 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的： ? 考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期 。 3. 影響藥物制劑降解的因素 34 ? ? （ 1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 ? ①制成固體劑型 ? 凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般可制成 固體制劑 。 ? 要避免金屬離子影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過程中不要使用金屬器具，還可加入螯合劑如 依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸 等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。 ? 那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如 某些抗生素、生物制品 ，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑會(huì)降低藥物分解的速度。包括 pH、 廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料 等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究屬于一級(jí)反應(yīng)。 2. 制劑中藥物的降解途徑 11 ?（ 1） 酚類藥物 ? 這類藥物分子中具有 酚羥基 ， 如 腎上腺素 、 左旋多巴 、嗎啡 、 水楊酸鈉 等 。 ? 氯霉素在水中主要