【正文】 很多弱酸性或弱堿性藥物在胃腸道經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散而吸收，周圍環(huán)境的pH可影響藥物的解離度而影響藥物的吸收。4．與血漿蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)許多藥物能與血漿蛋白產(chǎn)生可逆性結(jié)合，與蛋白親和力高的藥物可將另一個(gè)親和力低的藥物置換出來(lái)，使后者的游離藥物增多，藥理作用增強(qiáng)。反之酸性尿液可加速堿性藥物排泄而減慢酸性藥物排泄。兒童對(duì)某些藥物特別敏感，易引起藥物的蓄積性中毒。有少數(shù)人對(duì)某些藥物特別敏感，使用較小劑量可產(chǎn)生較強(qiáng)的藥理作用，稱為高敏性。（四）病理狀態(tài)病理狀態(tài)能改變藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，從而影響藥物的作用，用藥時(shí)應(yīng)加以注意。特異性藥物的藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)相互關(guān)聯(lián)，并與特定受體的相互作用有關(guān)。藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、分配系數(shù)、解離度等。、鹵素、硫醚鍵等，一般導(dǎo)致脂溶性增高；引入羥基、羧基、脂氨基等一般導(dǎo)致脂溶性下降。由于局麻藥只作用于局部，在穿透局部的神經(jīng)組織細(xì)胞膜時(shí)，須有一定的脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部的濃度較高，并能維持一定的局麻時(shí)間。藥物常以分子型通過(guò)生物膜．在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用。完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性小，消化道吸收少，更不易到達(dá)腦部。藥物在產(chǎn)生藥效前必須接近作用部位，然后與作用部位的受體發(fā)生作用。二、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系（一） 藥物基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響許多類型的藥物都有一定的基本結(jié)構(gòu)，基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。（三）立體因素對(duì)藥效的影響特異性藥物對(duì)生物大分子的作用部位有專一的親和力，親和力來(lái)自相互間結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性。生物大分子對(duì)藥物分子立體選擇性的識(shí)別和在一定情況下受體發(fā)生變構(gòu)，以適合與藥物分子結(jié)合，往往起主導(dǎo)作用。其類型主要有：鹵烴、酯類、酰胺類、酰脲類、酰肼類、苷類、肟類、多聚糖類藥物等。影響藥物氧化的因素也有很多，如空氣中的氧氣、溶液酸堿性、溫度和受熱時(shí)間、金屬離子、光照、添加物的影響等。根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門制定的標(biāo)準(zhǔn)，將藥物加工制成一定規(guī)格的制品稱為藥物制劑。藥物劑型在很多情況下可以決定或影響藥物的有效性、安全性和穩(wěn)定性。按給藥途徑，劑型可分為經(jīng)胃腸道給藥劑型如溶液劑、乳劑、合劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、丸劑等；非經(jīng)胃腸道給藥劑型主要包括：注射給藥、呼吸道給藥、腔道給藥、粘膜給藥、皮膚給藥劑型等。表面活性劑分子結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是由親水的極性基團(tuán)和疏水的非極性基團(tuán)兩部分組成。陰離子表面活性劑常用品種有金屬皂和有機(jī)胺皂、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等。表面活性劑在制劑中可以作為各種附加劑，如增溶劑、乳化劑、潤(rùn)濕劑、起泡劑和消泡劑、殺菌劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、分散劑、透皮促進(jìn)劑、藥物載體、致孔劑等，幾乎涉及藥劑生產(chǎn)中的各個(gè)方面。五、制劑新技術(shù)1．β–環(huán)糊精包合物包合技術(shù)系指一種分子被包藏在另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)中形成包合物的技術(shù)。近年來(lái)包合物作為藥物的載體，應(yīng)用范圍更加廣泛。應(yīng)用固體分散技術(shù)獲得的產(chǎn)物稱為固體分散體，是藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散體系。微型膠囊簡(jiǎn)稱微囊，是指利用天然的或合成的高分子材料為囊材（亦稱囊膜包料），將固體或液體藥物作囊心物（亦稱芯料）包裹而成的的微小膠囊。m，與微球同屬微米級(jí)制品，后者系分散藥物的骨架型微小球狀實(shí)體。物料被粉碎的程度可用粉碎度表示。m）為根據(jù)的。能通過(guò)100目篩的粉末稱作100目粉。固體粉料混合的方法主要有攪拌、研磨、過(guò)篩三種。4．制粒制粒方法可分為濕法制粒、干法制粒、一步制粒等，應(yīng)用最廣的是濕法制粒。制粒過(guò)程中，制軟材是關(guān)鍵步驟。對(duì)濕熱敏感、遇水易分解、有吸濕性或采用直接壓片法流動(dòng)性差的藥物，多采用干法制粒壓片。濕物料進(jìn)行干燥時(shí)，同時(shí)進(jìn)行著傳熱和傳質(zhì)兩個(gè)過(guò)程：①熱量由熱空氣傳遞給濕物料；②物料表面的水分受熱氣化，向四周擴(kuò)散并被及時(shí)排除； 由于濕物料表面處水分氣化的結(jié)果，使物料內(nèi)部與表面之間產(chǎn)生水分濃度差，水分即由內(nèi)部不斷向表面擴(kuò)散。它的任務(wù)是控制生產(chǎn)場(chǎng)所中空氣的塵粒濃度和細(xì)菌污染，以及適當(dāng)溫度、濕度，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。潔凈室應(yīng)按潔凈度等級(jí)的高低依次相連，并保持正壓差，以防止低級(jí)潔凈室的空氣逆流至高級(jí)潔凈室中。滅菌時(shí)，既要達(dá)到滅菌的目的，又要保證藥品質(zhì)量。對(duì)微生物具有觸殺作用的化學(xué)藥品稱殺菌劑，可分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑，僅對(duì)微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢，殺滅效果主要取決于微生物種類和數(shù)量、物體表面光潔度、多孔性以及殺菌劑性質(zhì)?？諝鈨艋潜ＷC無(wú)菌操作潔凈度的關(guān)鍵，潔凈度要求為100級(jí)，一般采用在設(shè)備上方安裝層流罩，或使用超凈工作臺(tái)、生物安全柜和無(wú)菌小室等。微生物限度檢查系指對(duì)非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔料受到微生物污染程度的檢查，包括染菌量及控制菌的檢查。生物藥劑學(xué)是一門藥劑學(xué)的分支。為了達(dá)到上述目的，要根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)原理，揭示其量變規(guī)律，進(jìn)而分析和解決具體問(wèn)題。為了定量地研究藥物在體內(nèi)的變化情況，在藥物動(dòng)力學(xué)中用數(shù)學(xué)方法模擬藥物體內(nèi)過(guò)程，并建立起數(shù)學(xué)模型來(lái)模擬機(jī)體系統(tǒng)，稱為藥物動(dòng)力學(xué)模型。常見的隔室模型有單室模型、雙室模型和多室模型。可用兩者的血藥濃度時(shí)間曲線下的面積（AUC）之比來(lái)求算。 第六單元 藥物的制劑一、液體制劑1．液體制劑的概念、分類、特點(diǎn)及質(zhì)量要求液體制劑是指藥物以不同的分散形式分散在適宜的溶劑中制成的液體形態(tài)的制劑，包括口服液體制劑、外用及黏膜用液體制劑等多種劑型和很多制劑。含漱劑系指用于清潔口腔、咽喉的液體藥劑，主要用于口腔的清洗、除臭、消炎和收斂等。液體制劑應(yīng)在清潔衛(wèi)生的環(huán)境中配制，制劑中的主藥含量應(yīng)準(zhǔn)確、穩(wěn)定、符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求；不得有發(fā)霉、酸敗、變色、異臭、異物、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象，要有一定的防腐能力；均相液體制劑應(yīng)澄明，非均相液體制劑中的藥物微粒應(yīng)細(xì)小且易均勻分散；裝量、微生物限度或無(wú)菌檢查、混懸型藥劑的沉降體積比、微粒大小等應(yīng)符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定。包括溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、甘油劑、酊劑等。根據(jù)需要可以加入助溶劑、防腐劑、矯味劑、抗氧劑等。糖漿劑中可以加入適宜的附加劑，必要時(shí)可添加適量的乙醇、甘油或其他多元醇。制備糖漿劑，可用熱溶法、冷溶法或混合法，生產(chǎn)上常采用熱溶法制備糖漿劑。一些親水性高分子物質(zhì)如樹膠、多糖、纖維素衍生物等在水中形成的黏稠性液體一般稱為膠漿劑，在醫(yī)藥中應(yīng)用廣泛。有些粉末狀原料可先用適量乙醇使其潤(rùn)濕，再加水適當(dāng)攪拌，可加速高分子的溶解。此外，還可以向溶膠劑中加入親水高分子膠體溶液，使穩(wěn)定性增加?！?0μm。在標(biāo)簽上應(yīng)注明“服前搖勻”。凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀液型的稠厚液體制劑或半固體制劑，可供口服或局部使用。乳劑的應(yīng)用很廣，可內(nèi)服、外用、注射及制成乳劑型軟膏劑等。水包油型乳劑的外觀一般是乳白色的,當(dāng)分散相液滴直徑小于100nm時(shí)，稱為納米乳，肉眼觀察是透明的，用于緩釋或靶向給藥系統(tǒng)，可提高生物利用度。在配制乳劑的過(guò)程中，使用機(jī)械力和乳化劑是必要的條件，各方面的有關(guān)因素共同產(chǎn)生作用，使乳劑形成并保持穩(wěn)定。根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑有不同的給藥途徑，如靜脈注射、椎管注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射等。注射劑除應(yīng)遮光外，還應(yīng)按規(guī)定的條件儲(chǔ)存。但熱原能被強(qiáng)酸堿、強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀所破壞，超聲波也能破壞熱原，熱原還可被活性炭等吸附，利用這些性質(zhì)可除去熱原。注射用水是純化水經(jīng)蒸餾所制得的水。當(dāng)紅細(xì)胞置于等張溶液中時(shí)，無(wú)論藥物是否進(jìn)出紅細(xì)胞，均不干擾紅細(xì)胞內(nèi)外水分的正常平衡，不影響紅細(xì)胞膜的張力及細(xì)胞形態(tài)、結(jié)構(gòu)和正常功能。 由于輸液劑注射量較大，除符合注射劑的一般要求外，對(duì)無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度等方面要求更高，是需要重視和解決的問(wèn)題：①無(wú)菌、無(wú)熱原　須符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定；②pH值力求接近人體血液的正常值，含量、色澤也應(yīng)符合要求；③盡可能與血液等滲或略高滲；④水溶液型輸液劑不溶性微粒檢查應(yīng)符合《中國(guó)藥典》的規(guī)定；乳劑型輸液劑的分散相粒度絕大多數(shù)（80%）應(yīng)在1μm以下，不得有大于5μm的球粒，并能耐受熱壓滅菌；⑤不能引起血象的任何異常變化，不損壞肝、腎，不能有產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的異性蛋白，不含降壓物質(zhì)；⑥輸液劑中不得添加任何抑菌劑，并在貯存過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定。注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量要求除應(yīng)符合《中國(guó)藥典》對(duì)注射用原料藥物的各項(xiàng)規(guī)定處，還應(yīng)符合下列要求：①無(wú)菌、無(wú)熱原；②粉末無(wú)異物，配成溶液或混懸液后澄明度檢查合格；③粉末細(xì)度或結(jié)晶度應(yīng)適宜，便于分裝。洗眼劑系將藥物配成一定濃度的滅菌水溶液，如等滲氯化鈉溶液等，一般由醫(yī)院制劑室臨時(shí)配制，供臨床沖洗眼部用。滴眼劑應(yīng)置遮光器中密封貯存。但由于藥物粉碎后比表面較大，其嗅味、刺激性、吸濕性及化學(xué)活性等也相應(yīng)增加，使部分藥物易起變化，揮發(fā)性成分也易散失。均勻混合是保證復(fù)方散劑安全、有效的前提，尤其對(duì)含有毒性、貴重藥物的散劑更具有重要意義。藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定顆粒劑應(yīng)干燥，色澤一致，無(wú)吸潮、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。五、膠囊劑 膠囊劑分為硬膠囊、軟膠囊（膠丸）、腸。顆粒劑宜密封，在干燥處保存。顆粒劑的特點(diǎn)主要有：①藥物可溶解或混懸于水中，有利于在體內(nèi)的吸收，必要時(shí)還可以包衣或制成緩釋制劑；②服用方便，適當(dāng)加入矯味劑可使其色、香、味更適合服用；③中藥顆粒劑保留了中藥制劑的特點(diǎn)，并且性質(zhì)穩(wěn)定，易于貯存、運(yùn)輸與攜帶；④生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，容易進(jìn)行機(jī)械化生產(chǎn)。散劑應(yīng)避光密閉儲(chǔ)藏，含揮發(fā)性或易吸潮藥物的散劑以及泡騰散劑應(yīng)密封儲(chǔ)藏。分為口服散劑和供皮膚、口腔、咽喉、腔道等處應(yīng)用的局部用散劑。除另有規(guī)定外，滴眼劑應(yīng)與淚液等滲，并根據(jù)需要調(diào)節(jié)pH值；③混懸型滴眼劑應(yīng)按《中國(guó)藥典》附錄進(jìn)行混懸液粒度、沉降體積比檢查并符合規(guī)定，沉淀物應(yīng)易再分散，并具足夠的穩(wěn)定性；④滴眼劑的包裝容器應(yīng)無(wú)毒，清洗干凈并滅菌，不應(yīng)與藥物或輔料發(fā)生理化作用，其透明度應(yīng)不影響澄明度檢查；⑤多劑量滴眼劑的包裝容器應(yīng)能連續(xù)滴狀給藥。它們多數(shù)為真溶液或膠體溶液，少數(shù)為混懸液或油溶液。凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物或?qū)岜容^敏感的藥物，如一些抗生素和一些生物技術(shù)藥物制劑，均需制成注射用無(wú)菌粉末供臨床使用。6．注射劑的制備工藝過(guò)程 原水處理→純化水→制注射用水 ↓藥物檢驗(yàn)→配液→濾過(guò)→灌封→滅菌、檢漏→檢驗(yàn)→印字→包裝→成品↑安瓿→割圓→清洗→干燥、滅菌→冷卻7．輸液劑的概念和質(zhì)量要求 輸液劑系指由靜脈滴注輸入人體血液中的大劑量注射劑，包括無(wú)菌的水溶液和以水為連續(xù)相的無(wú)菌乳劑，常用于救治危重病人及不能進(jìn)食的患者，補(bǔ)充必要的營(yíng)養(yǎng)、熱量和水份；恢復(fù)和維持血容量；調(diào)節(jié)酸堿平衡和電解質(zhì)平衡，以恢復(fù)人體的正常生理功能。4．注射劑的附加劑常用的附加劑包括：滲透壓調(diào)節(jié)劑，如氯化鈉等；pH值調(diào)節(jié)劑，如磷酸鹽類；抑菌劑，如尼泊金類；防止主藥氧化的附加劑，如抗氧劑亞硫酸鈉、金屬螯合劑EDTA和惰性氣體氮?dú)獾龋辉鋈軇┡c助溶劑，如吐溫、苯甲酸鈉等；局部止痛劑，如苯甲醇等；助懸劑與乳化劑，如吐溫、羧甲基纖維素鈉等、延效劑，如聚乙烯吡咯烷酮等。對(duì)熱原的檢查，可按《中國(guó)藥典》規(guī)定的家兔發(fā)熱法和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，當(dāng)含有熱原的輸液注入人體，會(huì)使病人產(chǎn)生發(fā)冷、出汗、惡心、嘔吐等反應(yīng)，有時(shí)體溫可達(dá)到40℃，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷，甚至有生命危險(xiǎn)，臨床上稱為“熱原反應(yīng)”。注射劑也存在一些缺點(diǎn)，如使用不便且產(chǎn)生疼痛；安全性較低，一經(jīng)注入人體，起效快易產(chǎn)生不良反應(yīng)；制備過(guò)程復(fù)雜，要求一定的設(shè)備條件，因此成本較高等。較易出現(xiàn)的問(wèn)題主要有：乳析分層、絮凝、轉(zhuǎn)型、破裂、酸敗等，需在制備時(shí)保持潔凈、合理選用配制方法、必要時(shí)使用抗氧劑和防腐劑、改善乳劑的包裝和儲(chǔ)存條件等來(lái)預(yù)防。乳劑的特點(diǎn)：當(dāng)油相和水相制成乳劑后，可方便使用、劑量準(zhǔn)確；乳劑因分散度大，有利于藥物的吸收，提高生物利用度；油溶性藥物制成O/W型乳劑，口服可掩蓋油膩性，有利于吸收，還可用于靜脈注射；水溶性藥物制成W/O型乳劑有延長(zhǎng)藥效的作用；外用乳劑能改善藥物對(duì)皮膚、粘膜的穿透性、減少刺激性。乳化劑多為表面活性劑或其他高分子化合物。凝膠劑在生產(chǎn)時(shí)一般根據(jù)需要加入保濕劑、防腐劑等穩(wěn)定劑?；鞈覄┑闹苽淇捎梅稚⒎ê湍鄯?。藥物制成混懸劑有如下原因：藥物的劑量超過(guò)了溶解度而不能以溶液劑形式給藥；服用混懸劑這樣的液體劑型要比固體制劑吸收更快、容易改變劑量；藥物以不溶性粒子形式分散可以掩蓋其不良的氣味；為了使藥物產(chǎn)生緩釋作用或提高藥物在分散媒中的穩(wěn)定性。制備溶膠劑可用分散法或凝聚法。目前溶膠劑應(yīng)用較少，一些合劑、滴眼劑、注射劑、搽劑、氣霧劑、軟膏劑中的藥物，是以溶膠的形式存在的。影響高分子溶液劑穩(wěn)定性的因素很多，如溫度、溶液pH值、鹽類、脫水劑、光線和射線、微生物等和其他物理化學(xué)因素。以水為溶劑的高分子溶液劑也被稱為親水膠體溶液。如需加入色素等其他附加劑，其品種及用量應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定。單糖漿系指純蔗糖的近飽和水溶液，含蔗糖85%(g/ml)%（g/g）。其溶質(zhì)多為不揮發(fā)的化學(xué)藥物，溶劑多為水，有時(shí)也用乙醇、脂肪油，如硝酸甘油的乙醇溶液、維生素D的油溶液等。2．低分子溶液劑低分子溶液劑系指小分子藥物溶解在溶媒中形成的澄明溶液，亦稱真溶液。液體制劑的不足：①化學(xué)穩(wěn)定性差，某些藥物易發(fā)生降解反應(yīng)；②體積大，貯存、攜帶不方便；③水性制劑易霉敗，需加防腐劑；非均勻性液體制劑如乳劑、混懸劑等，藥物比表面積大，易發(fā)生物理化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題。其中，口服溶液劑系指供口服的澄清液體制劑；口服混懸劑系指難溶性固體藥物分散在液體介質(zhì)中制成的供口服的混懸液制劑，也包括臨用前用水分散的干混懸劑；口服乳劑系指供口服的水包油型乳狀液體制劑；滴劑系指以小體積計(jì)量或以滴計(jì)量的口服液體制劑；糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖口服水溶液，含蔗糖量不低于45%（g/ml）；合劑系指以水為溶劑，含有一種或一種以上藥物的內(nèi)服液體制劑，可以是溶液型、膠體型、混懸型或乳劑型制劑；口服液劑系指單劑量包裝的口服液體制劑，多為中藥材用適宜方法提取、純化、濃縮制成。通常用兩者血藥濃度達(dá)峰時(shí)間或用兩者吸收速度常數(shù)來(lái)衡量藥物吸收的快慢。制劑的處方和工藝水平能顯著影響生物利用度。根據(jù)不同藥物的體內(nèi)過(guò)程和分布速度的特征，將機(jī)體劃分為若干“隔室”或稱“房室”，藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)可看成是在幾個(gè)隔室間的轉(zhuǎn)運(yùn)，這種理論稱為隔室模型理論。它采用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的基本原理和數(shù)學(xué)分析的手段，闡明藥物在體內(nèi)隨時(shí)間而變化的規(guī)律，并建立反映這種變化的數(shù)學(xué)模型