【正文】 29） 臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案。 5） 藥品說(shuō)明書、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn) （根據(jù)原研藥的說(shuō)明書） 。 長(zhǎng)期試驗(yàn)： 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 包材相容性試驗(yàn)： 包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。 ② 對(duì)于復(fù)方制劑來(lái)講， 首先 應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行 歸屬。 關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平衡的問(wèn)題： ① 首先，降解強(qiáng)度為 10%左右，不超過(guò) 10%。 信噪比 10： 1，為定量限；信噪比為 3： 1，為檢測(cè)限。 因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成 四 個(gè)部分：質(zhì)量 研究項(xiàng)目的選擇 及方法初步確定 ；質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的 方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比研究 ；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。 ③ 選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適 當(dāng)簡(jiǎn)化，如只進(jìn)行高溫 60 度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。 在這種情況下 做法可以相對(duì)簡(jiǎn)單一些。 包括：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生 產(chǎn)廠家；對(duì)照品 的種類（含異構(gòu)體） ； 對(duì)照品的規(guī)格 ； 對(duì)照品的用途（ UV 或含測(cè)用） ； 對(duì)照品采購(gòu)量（注明價(jià)格）。 研究的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比。、綜述 根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件二 的 規(guī)定 ，仿制藥 即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑，該類藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外廣泛使用，其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證實(shí)。 ： 晶型的不同，藥物的溶解度 及 穩(wěn)定性 有可能不相同，從而導(dǎo)致 生物利用度不盡相同。 輔料采購(gòu) ： 根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定 輔料的采購(gòu)（廠里已有輔料不采購(gòu)、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件） 。 例：經(jīng)過(guò)查找原研藥的處方，所用輔料為： XXX XXX XXX，在此基礎(chǔ)上，將原料和所有輔 料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行對(duì)照， 在高溫 60 度、強(qiáng)光、高濕（ RH75%、 %）試驗(yàn)。 ④ 初步確定處方工藝。 質(zhì)量 研究項(xiàng)目的選擇 及方法初步確定 ：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立 （此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。當(dāng)分離度達(dá)不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流動(dòng)相的比例。 線性關(guān)系試驗(yàn) ： 至少要做五個(gè)濃度，如 60%、 80%、 100%、 120%、 140%（相對(duì)于自身對(duì)照濃 度）的系列溶液。 ② 有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，計(jì)算出校正因子，將校正因子代入計(jì)算。 采用 方法： 分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 取三批 中試 樣品在 25℃177。 6） 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 30） 臨床研究者手冊(cè)。 臨床試驗(yàn)資料 28） 國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品 ，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑 、干混懸劑 等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。 ① 可 通過(guò) 強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn) 的 對(duì)比研究， 來(lái)比較仿制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及 雜質(zhì)大小。 平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)價(jià) 研制 藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用 ， 應(yīng)首先分析原因 ，通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在原因無(wú)法確認(rèn)的一些極端條件下 ， 才考慮建立新的檢測(cè)方法 ， 但新方法首先要按照化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究 ， 還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法具有同等的控制程度。 （四） 質(zhì)量研究 在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。 對(duì) 原料性質(zhì) 完全不了解，或通過(guò)信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定， 對(duì)輔料及保存條件 有特殊 要求時(shí) ： 即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。 向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)照品進(jìn)行采購(gòu)。 “同” ： 對(duì)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標(biāo) [1]；對(duì)于 口服 溶液劑， 防腐劑、 矯味劑、 氧化劑、 增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要 ，控制點(diǎn)為口感、滲透壓 、 PH 及有無(wú)絮凝現(xiàn)象 ；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標(biāo)。 如今的 新法規(guī)對(duì)仿制藥提出 了 新 的 要求 ，主要是以下幾點(diǎn)： 規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則 ，即參比制劑的選擇問(wèn)題 。 而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過(guò)程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。 輔料選用標(biāo)準(zhǔn)： 首選藥用級(jí)；無(wú)藥用級(jí)，口服制劑及局部用制劑可選用食用級(jí)。分別于 0 天、 5 天、 10 天取樣。 初步驗(yàn)證工藝 1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為 1000 片 /批，液體制劑可為 500g/批。 1） 遵循“就高不就低”的原則。 討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有真正建立，最終確定的