【正文】 方面可通過影響因素試驗(yàn)和 加速試驗(yàn)的對比來說明。 “同” ： 對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì) ，而液體制劑除 控制有關(guān)物質(zhì) 外 ，還 需對 防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì) 進(jìn)行控制 。 增加批準(zhǔn)前 生產(chǎn)現(xiàn)場的檢查 。 強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證 ，目的是 確保大生產(chǎn)時能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。動態(tài)上 的對比為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對比，即穩(wěn)定性對比研究。 動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。 色譜柱及 對照品采購： 在對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)草案。 （三） 、處方工藝研究 : 原輔料及參比制劑的檢驗(yàn) （約一周完成） ： 確定原輔料的合法來源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書 。 重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物 質(zhì) 等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 (1)固體口服制劑： ① 先 按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能 （如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度 、水分 等） 為指標(biāo)進(jìn)行初步篩選。例如 X 的常規(guī)用量為 %— %，可選用 %、 %、 %、 %四個濃度來進(jìn)行試驗(yàn)。 3） 在 證實(shí)擬定處方工藝的可行性 后， 確定處方工藝。 資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評價和建議、工藝驗(yàn)證證書。 2）若有關(guān)物質(zhì) 檢測 方法 多種 并存時，建議初步對比研究來確定方法 。 在這時， 方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用 ， 重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。 方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采用中試產(chǎn)品。 檢測限與定量限 ： 一般采用信噪比法。無已知雜質(zhì)的，可不做。因此，建議 把研試品與 原研藥 平行進(jìn)行 強(qiáng)制降解試驗(yàn) （ 均約 10%）， 這樣 可以直觀 比較 兩者的降解途徑是否一致 ； 降解物是否有差異 ； 檢查方法對兩者的 專屬性差別（由于擬定的 方法多是原研藥的檢測方法） 。 3） 出具 三批 中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。 2） 雜質(zhì)的對比研究 （此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做） ： 對于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同， 因此 要求進(jìn)行對比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）： 1）可在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測項(xiàng)目。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對藥品穩(wěn)定性的影響。 5％條件下進(jìn)行 6 個月試驗(yàn)。 ① 若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)定， 參比制劑可只取 0 月和加速 6 月時樣品來進(jìn)行對比。 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。 4） 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 （有國家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫）。 二、應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名。 藥理毒理研究資料 16） 藥理毒理研究資料綜述 （根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則） 21）局部用制劑提交： 過敏性 (局部、全身和光敏毒性 )、溶血性和局部 (血管、皮膚、 黏膜 、肌 肉等 )刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。 2）動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢。 31） 知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。 說明：對于選用 CTD格式提交申報(bào)資料的申請人，應(yīng)按照本要求整 理、提交藥學(xué)部分的研究資料和圖譜。 藥學(xué)研究資料 （附件 2 為 7— 15 項(xiàng)） 仿制藥（六類）按照國家局頒布的 CTD 格式來撰寫。 （七） 申報(bào)資料的撰寫 、整理（穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后 1 個月內(nèi)） 綜述 資料 1） 藥品名稱。 2℃、 RH60％177。 5％同法進(jìn)行 6 個月試驗(yàn)。 就公司現(xiàn)有條件來講，這項(xiàng)是難點(diǎn)，只有通過與包材商的溝通，請包材商進(jìn)行自我控制。 （五） 穩(wěn)定性研究 （ 中試產(chǎn)品 ） 影響因素試驗(yàn) ： 取中試一批和參比制劑， 除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。 要求如下： 如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議首先通過改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類，使不高于被仿制藥。 ② 計(jì)算時所選取的時間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時間點(diǎn)應(yīng)不少于 3 個；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)的特性，故在溶出率 85%（ 緩釋 80%以上）以上的時間點(diǎn)應(yīng)不多于一個。 ③ 做峰純度檢查（二極管陣列檢測），二極管陣列檢測的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況。當(dāng)無已知雜質(zhì)對照品時，才用原料代替。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，計(jì)算回歸方程。理論板數(shù)應(yīng) 符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于 或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng) 或符合規(guī)定。 討論：在前期的處方篩選中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒有真正建立，最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。 3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。 1） 遵循“就高不就低”的原則。 1）中試批量： 根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為 10 公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為 10 公斤左右。 初步驗(yàn)證工藝 1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片