【正文】 要點： a. 要有驗證組織機構(gòu)，并配備資源、人力，對新項目要有客戶需求和驗證主計劃； b. 應(yīng)根據(jù)設(shè)備對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度進行分類采取不同的驗證策略； c. 驗證主計劃中應(yīng)對此范圍的驗證內(nèi)容有所涵蓋； d. 應(yīng)有驗證草案與驗證報告展示驗證主計劃的有效實施，并有記錄支持； e. 驗證相關(guān)的計劃書、報告與原始記錄應(yīng)作為 GMP文件的一部分進行管理和存檔，確保版本控制、審核和批準，確?？勺匪菪?； 32 新版 GMP草稿與 98版 GMP對 驗證要求的不同點 ? 保持持續(xù)的驗證狀態(tài)： ① 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)經(jīng)過確認和驗證，應(yīng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 （ 149條） ② 應(yīng)在驗證主計劃或其它相關(guān)文件中承諾保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。驗證數(shù)據(jù)應(yīng)真實完整，驗證工作完成后應(yīng)對驗證數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析后寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準。（ 158條） ? 設(shè)計確認： 設(shè)計確認（ DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備和工藝是按的設(shè)計符合 GMP要求設(shè)計的，即設(shè)計確認（ DQ）；（ 152條） ? 工藝規(guī)程和操作規(guī)程： 應(yīng)根據(jù)驗證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。 要點： a. 應(yīng)建立變更管理規(guī)程； b. 變更控制規(guī)程中應(yīng)明確對于重要影響變更要進行驗證評估； c. 驗證草案中也可界定再驗證的前提條件； d. 變更記錄中要能展示所有重大變更經(jīng)過驗證評估； e. 驗證草案中描述的參數(shù)控制和具體操作應(yīng)與 SOP及工藝規(guī)程一致； 31 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點 驗證 *5901條款：應(yīng)根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定合理驗證方案，并組織實施。（ 161條） ? 增加了驗證附錄：生產(chǎn)工藝、檢驗方法、自動化系統(tǒng)和清潔規(guī)程的驗證極為重要，應(yīng)給予特別關(guān)注，有關(guān)具體要求詳見附錄 X“確認和驗證 ” 、附錄 XX“計算機系統(tǒng) ” 。 要點： a. 應(yīng)進行驗證研究（或稱預(yù)驗證），界定關(guān)鍵操作參數(shù)、控制范圍、及操作步驟； b. 應(yīng)有驗證方案并事先明確驗證的接受標準； c. 接受標準要考慮挑戰(zhàn)性試驗與最差情景； 30 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點 驗證 *5802條款：企業(yè)應(yīng)建立變更控制程序，影響質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生變更以及生產(chǎn)一定周期后，時，應(yīng)進行再驗證。（ 162條） 第三部分 工藝驗證 34 內(nèi)容 ? 固體制劑的混合 ? 壓片 ? 無菌操作 ? 驗證的完結(jié) 35 可靠性、重現(xiàn)性、可控性 ? 至少頭三個連續(xù)批號的產(chǎn)品 重現(xiàn)性 ? 必須對失敗進行調(diào)查 ? 如實驗方法改變，應(yīng)有書面理由 ? 文件記錄偏差，糾偏措施及理由 ? 驗證并不改進生產(chǎn)工藝 ? 不應(yīng)驗證不好的工藝 36 設(shè)計確認、安裝確認、 運行確認和性能（工藝）確認 設(shè)計 用戶或者工藝要求 安裝 安裝確認 運行 運行確認 驗證 性能確認和工藝驗證 回顧 周期性（ +變更控制） 37 關(guān)鍵因素和參數(shù) ? 應(yīng)得到明確 ? 在驗證中應(yīng)得到監(jiān)控 ? 可影響產(chǎn)品質(zhì)量 限度設(shè)定 ? 法定標準 ? 穩(wěn)定性標準 ? 放行標準 ? 驗證限度 以穩(wěn)定性標準為依據(jù)的法定標準 放行標準 驗證限度 39 確定關(guān)鍵控制點 片劑制粒工藝示例 ? 活性藥物成分的粒度分布 ? 干粉混合時間 ? 制粒時間和速度 ? 制粒溶液的用量 ? 干燥時間 最終水分含量、顆粒粒度分布 ? 顆?；钚猿煞趾考捌渚鶆蛐?，終混時間 工藝 要點： a. 驗證主計劃中應(yīng)對此范圍的驗證內(nèi)容有所涵蓋； b. 應(yīng)有驗證草案與驗證報告展示驗證主計劃的有效實施； c. 工藝驗證要包括模擬灌裝試驗； 29 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點 驗證 *5801條款：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗證方案進行驗證。改進控制點的確定 工藝步驟 操作 IQ/OQ/PQ 要求 XIII XIV XV過篩 3/5 XVI干混 和 3/5顆粒 XVI干混 2 和 3/5顆粒 XVIII 濕度儀測定濕度 稱顆粒 衡器 篩網(wǎng) 1過篩 混合（速度 1， 1分鐘） 混合（速度 1， 30秒） 顆粒稱重 IQ/OQ 計量 IQ/OQ 計量 IQ/OQ/PQ 清潔驗證 儀器操作，清 潔，保養(yǎng)及維修 技師的 培訓(xùn)記錄 關(guān)鍵控制點：清潔方法、 混合均勻性需在驗證中確定 關(guān)鍵控制點：是否可 進行壓片取決于收率 41 固體制劑混合（ 1） ? 混合均勻性 產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵 ? 取樣策略 ? 取樣位置、標簽及容器 ? 儲存 ? 運輸 ? 取樣器 42 固體制劑混合（ 2） ? 在線分析 ? 分析方法 ? 統(tǒng)計分析 ? 不同批之間 ? 同一批之間 ? 同一取樣點 43 壓力操作的變化因素 ? 裝填量 ? 預(yù)壓力、壓力 ? 轉(zhuǎn)臺速度 ? 延遲時間 ? 顆粒大小及其填充 ? 推出力、潤滑劑 44 需驗證參數(shù) 壓片 ? 片重 ? 硬度 ? 水分 ? 脆碎度 ? 崩解時限 ? 溶出度 ? 厚度 包衣 ? 噴液速度 ? 進風(fēng)和出風(fēng)溫度 ? 包衣增重 45 濕熱滅菌 ? 死亡周期 ? D值 ? Z值 ? F值 ? F0值 8分鐘 D值（log) 100 10 1 90 95 100 105 1