【正文】 10 115 120 125 “Z” 溫度（ ℃ ) 熱致死曲線 46 滅菌驗證（ 1） ? 無菌測試 ? 物理測試（溫度分布） ? 化學(xué)和微生物指示劑（挑戰(zhàn)試驗） ? 裝載方式 47 滅菌驗證（ 2） ? 冷卻液和冷卻氣 ? 自動程序 ? 泄露測試 ? 控制系統(tǒng) ? 蒸汽質(zhì)量 ? 溫度分布 48 干熱滅菌 ? 參數(shù) ? 空氣循環(huán)、正壓、高效空氣過濾器 ? 優(yōu)點 ? 殺滅微生物 ? 可能去除熱原 ? 缺點 ? 熱傳導(dǎo)差 ? 溫度高、時間長 49 工藝的變化 變化可控制的原因包括： ? 溫度、濕度 ? 電力供應(yīng)變化 ? 振動 ? 環(huán)境污染 ? 光線 ? 人的因素 ? 物料變化 ? 設(shè)備的損耗 50 工藝驗證變更控制 ? 必須是對驗證過的工藝過程的審核 ? 有時改變是必要的 ? 變更控制過程需要文件記錄 ? “ 同種替換 ” 類型的變更無需再驗證 51 液體和固體制劑的混合工藝驗證 變更控制和批量的放大 ? 混合器型號和尺寸 ? 批量 ? 試驗批放大 ? 放大比例的限度 52 驗證的完成 ? 所要求的最終的驗證報告 ? 總結(jié)、核對方案及結(jié)果 ? 所要求的結(jié)論： “ 工藝過程是 /否有效 ” ? 驗證報告應(yīng)由以下人員批準(zhǔn) ? 驗證小組負(fù)責(zé)人 ? 授權(quán)人 53 第四部分 驗證生命周期與驗證管理 工廠驗證 前提條件 驗證生命周期 STEP 1. 工廠驗證前提條件 決策點 1 關(guān)鍵決策點 1. 批準(zhǔn)工廠驗證主計劃 輸出： 文件化的已被批準(zhǔn)的 高層次的驗證計劃 STEP 2 計劃和需求 決策點 2 決策點 3 決策點 4 決策點 5 關(guān)鍵決策點 2 辨別核心 驗證人員 輸出： 專門的驗證 團隊成員 關(guān)鍵決策點 3 界定驗證計劃 輸出： 文件化的已 批準(zhǔn)驗證計劃 關(guān)鍵決策點 4 界定客戶需求 輸出： 文件化的已 批準(zhǔn)的客戶需求 關(guān)鍵決策點 5 決定供應(yīng)商 評估方式 輸出： 決策記錄 STEP 3 設(shè)計確證 決策點 6 決策點 7 關(guān)鍵決策點 6 決定所需要的 技術(shù)指標(biāo) 輸出： 決策記錄 已批準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo) 關(guān)鍵決策點 3 進(jìn)行設(shè)計審核 輸出： 文件化的 設(shè)計批準(zhǔn) STEP 4 測試和確認(rèn) 決策點 8 決策點 9 決策點 10 關(guān)鍵決策點 8 測試 /確認(rèn)合 理性開發(fā) 輸出： 經(jīng)批準(zhǔn)的合 理性解釋 關(guān)鍵決策點 9 準(zhǔn)備測試 /確認(rèn) 草案用于批準(zhǔn) 輸出： 經(jīng)批準(zhǔn)的草案 關(guān)鍵決策點 10 執(zhí)行和審核 驗證草案 輸出： 已完成經(jīng)審核的 驗證草案 STEP 5 報告 決策點 11 決策點 12 關(guān)鍵決策點 11 測試 /確認(rèn) 報告生成 輸出： 經(jīng)批準(zhǔn)的報告 關(guān)鍵決策點 12 生成驗證 總結(jié)報告 輸出： 批準(zhǔn)驗證 總結(jié)報告 STEP 6 驗證狀態(tài)維護(hù) 決策點 13 決策點 14 決策點 15 決策點 16 關(guān)鍵決策點 13 評估變更確定 驗證影響 輸出： 辨別所需 的驗證工作 關(guān)鍵決策點 14 周期性再確認(rèn) 需求評估 輸出： 再確認(rèn)計劃 關(guān)鍵決策點 15 進(jìn)行周期性審核 輸出： 經(jīng)批準(zhǔn)的驗證 審核報告 關(guān)鍵決策點 16 考慮增加的 計算機 系統(tǒng)需求 輸出： 決策記錄 STEP 17 經(jīng)驗證的系統(tǒng)退出運行 決策點 17 關(guān)鍵決策點 17. 對退出運行工作進(jìn)行決定 輸出： 經(jīng)批準(zhǔn)的退出運行報告 62 為什么要進(jìn)行 驗證生命周期的管理？ 驗證是 GMP法規(guī)要求，但同時給我們生產(chǎn)運作代來以下方面的益處，即：可靠、明白的廠房設(shè)施和工藝，從而奠定了生產(chǎn)制造系統(tǒng)有效操作的基礎(chǔ)。 要點： a. 變更控制規(guī)程中應(yīng)明確對于重要影響變更要進(jìn)行驗證評估； b. 驗證草案中也可界定再驗證的前提條件； c. 變更記錄中要能展示所有重大變更經(jīng)過驗證評估； d. 驗證草案中描述的參數(shù)控制和具體操作應(yīng)與 SOP及工藝規(guī)程一致； 28 新檢查條款剖析及 檢查員可能關(guān)注點 驗證 *5703條款：無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容應(yīng)包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封 (分裝 )系統(tǒng)。在此應(yīng)一有效的控制系統(tǒng)以確保所有驗證對象符合預(yù)期需求 63 驗證責(zé)任矩陣圖 崗位 關(guān)鍵職責(zé) 高層管理 ?確保系統(tǒng)被驗證并且驗證狀態(tài)得以維護(hù) ?確保有充分的資源來開展驗證 工廠總監(jiān) ?審核和批準(zhǔn)高層次的驗證主計劃 質(zhì)量總監(jiān) ?確保驗證按照正確的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 ?審核和批準(zhǔn)高層次的驗證主計劃 ?批準(zhǔn)同步驗證 質(zhì)量部代表 ?參予驗證工作小組 ?代表質(zhì)量部對文件簽字和批準(zhǔn) 驗證工作小組 ?計劃和協(xié)調(diào)具體的驗證任務(wù) 系統(tǒng) /項目所有人 ?審核和批準(zhǔn)驗證計劃 技術(shù)或驗證專家 ?審核和批準(zhǔn)驗證草案 64 步驟 1工廠驗證的前提條件 ? 組織 ① 高層領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)以實際行動承諾進(jìn)行驗證和驗證維護(hù)； ② 高層領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)確保驗證符合既定標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)對已完成的驗證工作進(jìn)行最終的審批； ③ 涉及驗證人員必須經(jīng)過相應(yīng)的教育和培訓(xùn)，并且有足夠的知識和經(jīng)驗來完成職責(zé) 65 步驟 1工廠驗證的前提條件 ? 實施方案 應(yīng)有一工廠級別的驗證方案，對工廠驗證進(jìn)行總體規(guī)劃，驗證方案必須包括： ① 相關(guān)的規(guī)范，指南及工廠級的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以確保驗證的法規(guī)符合性；