【正文】 怨自己 不要輕信委托單位的結(jié)果 不知CDE發(fā)補的目的何在,吃一塹長一智,第四十一頁，共八十四頁。 反思 如此增規(guī)豈能不退？,唯恐天下用藥不亂,第三十八頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 注射用XXX〔31〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由 〔1〕目前該品種水針能滿足市場需求 〔2〕水針改粉針,要重新溶解增加二次污染 〔3〕其中用到吐溫國內(nèi)沒有注射級標準,存在平安隱患 反思 CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很了解市場 只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染 注射用吐溫應建立國家標準 再開發(fā)粉針劑，應進行充分的論證立題的科學合理性,藥不在新，有效才行,第三十五頁，共八十四頁。 但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯〞，主峰后相對保存時間2.23的雜質(zhì)更大，甚至可達1％－2％，且這兩個雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對能看出雜質(zhì)“羥苯乙酯〞和未知雜質(zhì)進行檢查和控制。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫〔40℃〕條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時也未針對能看出雜質(zhì)對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的能看出雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。,二、化藥退審案例 注射用阿魏酸鈉〔26〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)檢查的流動相與原料藥藥典標準中的流動相不同〔同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時間提前，可能導致光降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效別離〕，各種文獻資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學研究中未進行光破壞試驗，同時影響因素試驗結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%，提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。,二、化藥退審案例 鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液〔24〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 有關(guān)物質(zhì)檢查法 已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：〔1〕TLC法。,后悔藥,第二十六頁，共八十四頁。,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 圖譜 本品采用TLC法檢測有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無法評價本品的穩(wěn)定性。 如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣〔即交叉給藥后的血樣〕，本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。,第二十頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 賴氨肌醇維B12口服溶液〔15〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 含量測定 質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對主要成分肌醇的含量進行測定。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無菌檢查法進行檢查。這又作何解釋呢？,第十五頁，共八十四頁。可加水分散后口服，也可將含于口中吮服或吞服。但考慮到本品合成所用兩個起始原料為常用起始原料，已提供了相應質(zhì)控標準，且起始原料需經(jīng)多步反響合成終產(chǎn)品，此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過程，但需引起注意。,二、化藥退審案例 法莫替丁膠囊〔6〕,類別：仿制 結(jié)論：不批準 不批準理由： 有關(guān)物質(zhì) 采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物〔約1.2g〕加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復核時發(fā)現(xiàn)實際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無法溶解，研究資料也無法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。,二、化藥退審案例 單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液〔4〕,類別：老4類 結(jié)論：不批準 不批準理由： 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，液相條件與原劑型不同，且未驗證現(xiàn)有方法是否能夠別離和檢出硝酸異山梨酯與2單硝酸異山梨酯，而小水針等品種那么對這兩個雜質(zhì)進行了控制。,二、化藥退審案例 阿法骨化醇口服液〔2〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由： 有關(guān)物質(zhì) 檢查采用HPLC法，樣品進樣量為0.05μg，檢測限為0.002μg〔相當于進樣量的4%〕，無法保證雜質(zhì)被有效檢出，現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。讓我們回過頭來再看看那些出師未捷身先死的品種吧，希望從中能有所悟，有所獲，至少不會重蹈覆轍。2022年12月 內(nèi)部資料,不批準案例分析,第一頁，共八十四頁。,一、序 言,俗話說，失敗的教訓比成功的經(jīng)驗更珍貴、更深刻。,第五頁，共八十四頁。,第七頁，共八十四頁。,第九頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 輔酶Q10〔9〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 起始原料 工藝中只提供了兩種起始原料的來源和質(zhì)量證明，未提供工藝過程。 Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，片中的藥物應是難溶性的。對于性質(zhì)相對穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻依據(jù)或試驗數(shù)據(jù)，那么可以免做強制降解試驗。,二、化藥退審案例 甲硝唑氯己定洗劑〔13〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 質(zhì)量標準 本品實為陰道用沖洗劑。,第十八頁，共八十四頁。 圖譜中，輔料或可出峰，但應提供不干擾證明。提供的20％圖譜包括受試者C0－C2受試者E0－E2受試者H0－H24和受試者M0－M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗時間為2022年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時間為24小時和考慮到受試者A和B的檢測應比這一時間更早，可以判定本品生物等效性試驗時間早于倫理委員會審查時間。,仿制非易事,第二十三頁，共八十四頁。 反思 像葡萄糖、氯化鈉輸液一樣，當注射劑中的抗氧劑用量較大時，應對其進行質(zhì)量控制。,第二十七頁，共八十四頁。 僅僅因為內(nèi)控標準不完善便退審，是草率決定，還是雷厲風行？ 28號令的最大漏洞莫過于沒有說清楚：何種情況下發(fā)“補〞，何種情況下說“不〞？,第二十九頁，共八十四頁。 本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。注射劑標準WS1(X323)－2004Z不進行有關(guān)物質(zhì)檢查。,揪你的小辮子,第三十四頁，共八十四頁。規(guī)格設計不符合SFDA?關(guān)于加強藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定?的要求 無菌 采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平到達10E6，不符合要求。 兩種分析方法結(jié)果應該一致，而資料中表達的結(jié)果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)缺乏。,二、化藥退審案例 某降糖藥〔42〕,類別：新藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 藥理 未進行2型糖尿病動物〔轉(zhuǎn)基因動物〕模型研究 反思 需引起注意，以前研究時未引起重視,第四十六頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 更昔洛韋分散片〔46〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由 臨床 生物等效性試驗設計中，取血點設計為服藥前〔0小時〕及服藥后0.30.6115小時，從試驗結(jié)果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為5.83177。 原研廠說明書顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為3小時左右，本試驗結(jié)果半衰期1.6～2小時，而生物樣本取樣僅為6小時，且最后一點的血藥濃度除個別點外，均大于Cmax的1/10，試驗設計不合理。 反思 深刻反省中….,第五十三頁，共八十四頁。,二、化藥退審案例 曲克蘆丁滴丸〔52〕,類別：化5類 結(jié)論：不批準 不批準理由 臨床 生物等效性試驗中，穩(wěn)定性考察為單樣本，不滿足要求 冷凍條件考察7天，與樣品檢測時間不相關(guān) 缺方法回收率結(jié)果 生物樣本檢測方法學驗證不充分，分析方法的可行性無法判斷。 反思 藥典附錄沒規(guī)定要做溶出度研究呀，有沒有搞錯 以干混懸劑+溶出度搜索，確實也有不少文獻報道，但因此便退審，法規(guī)依據(jù)何在？28號令、藥典規(guī)定、指導原那么、電子期刊還是個人喜好？ 聽人說，藥審中心現(xiàn)在的原那么是能退就退，不給補充的時機，既然如此，那索性再修訂一下28號令，刪掉有關(guān)補充資料的內(nèi)容算了。,三、中藥退審案例 XX含片〔3〕,類別：中8類 結(jié)論：不批準 不批準理由 口服片改口含片 改變給藥途徑，需進行臨床 反思 口含片藥物是通過舌下和口腔頰面粘膜吸收的 藥理臨床研究不能免,欲走捷徑，結(jié)果走了彎路,第六十三頁，共八十四頁。,三、中藥退審案例 某藥〔7〕,類別：仿制藥 結(jié)論：不批準 不批準理由 沒有明確的處方量 反思 在沒有處方量的情況下，很難做到與被仿藥一致，退審在意料之中 處方制法不明確的品種不在少數(shù)，國局如果不強制其公開，那么十年百年甚至一萬年不能仿制或改劑，這種變相保護猛于虎,強制公開,第六十七頁，共八十四頁。,仙靈骨葆膠囊估計又是一個百年不能仿制的品種,第七十頁，共八十四頁。,四、申報本卷須知——生物等效〔一〕,有以下情形之一的，極可能不批準 試驗設計存在嚴重缺陷 a.受試者選擇和/或受試者例數(shù)未滿足試驗結(jié)果的評價要求 b.未采用隨機分組，交叉設計。 c. 其他情形,第七十九頁，共八十四頁。CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很