【正文】 及模具采購 清潔驗證方案 小試及小試放大總結(jié) 中試可行性分析 制劑的關(guān)鍵屬性 原料藥屬性風(fēng)險評估 原輔料相容性研究 處方工藝變量的風(fēng)險評估 處方篩選及工藝摸索 小試關(guān)鍵工藝及參數(shù)確定 第二十八頁，共五十六頁。 第二十五頁，共五十六頁。 例：生產(chǎn)設(shè)備 〔 3〕生產(chǎn)設(shè)備：列表提供本品的實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息，如型號、材質(zhì)、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反響步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。 例：關(guān)鍵步驟確定 第十六頁，共五十六頁。 ?藥品注冊管理方法 ? ? 申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、 ?藥品生產(chǎn)許可證 ?、 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn) ?認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。 常見問題 ? 專利是否侵權(quán)？ ? 國內(nèi)外醫(yī)藥市場動態(tài)是否變化？ ? 立題是否合理？ ? 劑型是否合理？ ? 規(guī)格是否合理？ ? 參比制劑選擇是否合理？來源是否合法？ ? 注冊分類是否準(zhǔn)確？ 第六頁，共五十六頁。 主要內(nèi)容 ? 仿制藥研發(fā)流程簡介 ? 產(chǎn)品信息調(diào)研 ? 前期準(zhǔn)備 ? 工藝摸索及參數(shù)確定 ? 質(zhì)量研究 ? 穩(wěn)定性研究 ? 藥理毒理及資料撰寫 第二頁，共五十六頁。 QTPP元素 目標(biāo) 合理性說明 劑型 片劑 藥學(xué)等效要求：相同劑型 劑型設(shè)計 無刻痕或包衣的速釋片 速釋設(shè)計需要符合標(biāo)簽要求 給藥途徑 口服 藥學(xué)等效要求：相同給藥途徑 劑型規(guī)格 20mg 藥學(xué)等效要求：相同規(guī)格 藥動學(xué) 速釋的 Tmax應(yīng)在或低于 ；生物等效于 RLD 生物等效性要求需要確保迅速開始并有效 穩(wěn)定性 室溫下至少 24個月貨架期 等于或優(yōu)于 RLD貨架期 藥品質(zhì)量屬性 物理屬性 藥學(xué)等效要求：必須符合相同藥典或其他適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（即特性、含量、純度和質(zhì)量）。 工藝摸索及參數(shù)確定 中試生產(chǎn)及工藝驗證 中試批量 中試生產(chǎn) 工藝驗證 中試生產(chǎn)及工藝驗證 三批小試 樣品檢驗 確定工藝 工藝參數(shù)確定 中試批量 中試生產(chǎn) 工藝驗證 三批小試 樣品檢驗 確定工藝 工藝參數(shù)確定 原輔料及 RLD檢驗 輔料相容性試驗 關(guān)鍵工藝及參數(shù)確認 初步驗證工藝 工藝摸索、參數(shù)確定 原料及 RLD檢驗 小試工藝及參數(shù)摸索 初步驗證工藝 處方篩選及工藝摸索 第十一頁，共五十六頁。 原料 中試階段 中試生產(chǎn) 中試成品送檢 中試成品入庫 中試總結(jié) 中試起始物料、包材送檢 中試前軟件準(zhǔn)備 清潔驗證取樣及送檢 設(shè)備驗證取樣及送檢 工藝規(guī)程 工藝驗證方案 設(shè)備驗證方案 中試批記錄樣張 SOP及培訓(xùn) 第十九頁，共五十六頁。 例：擬定大生產(chǎn)批量 〔 4〕大生產(chǎn)的擬定批量〔 kg/批〕：說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。 第二十六頁，共五十六頁。 RLD為無刻痕非包衣的速釋 (IR)片。 Acetriptan的末端消除半衰期約 4小時。 第三十二頁，共五十六頁。初始開發(fā)的處方 (批次 1～ 11)顯示出快速溶出 (30 分鐘 (min)內(nèi)溶出度不低于 NLT 90%)，與 RLD 類似。在極端情況下，流動性差可引起含量不合格。該風(fēng)險為低。該風(fēng)險為低。 主要問題： ? 最終產(chǎn)品的成分及組成是什么？每一種輔料的作用是什么？ ? 處方與原研藥之間的差異是什么？是否影響制劑質(zhì)量？ ? 放大后制劑質(zhì)量屬性是否符合設(shè)定的 QTPP？不同批次間質(zhì)量是否一致？ ? 實際生產(chǎn)線設(shè)備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？ ? 擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？ ? 工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質(zhì)控要求？ ? 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質(zhì)量？ ? 放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質(zhì)？ ? 是否對包材相容性進行研究？ 第三十九頁，共五十六頁。并與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)〔如， CP、BP、 USP、 EP等〕進行比較。 主要問題： ? 脂質(zhì)體、微球等特殊制劑 需要開展藥代動力學(xué)研究； ? 是否需要開展局部耐受性試驗？ ? 其他毒理數(shù)據(jù)是否總結(jié)全面？ ? 申報資料是否符合 CTD要求？ ? 申報資料邏輯是否一致？ 第五十二頁，共五十六頁。無菌原料藥無菌驗證