毒性作用機(jī)制ppt課件(2)(更新版)
【正文】 短暫的 Ca2+瞬變 ， 危及細(xì)胞器的功能和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu) ， 最終激活不可逆的細(xì)胞成分的分解代謝過程 。 激動劑刺激引起細(xì)胞Ca2+動員 ， 可調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物功能 ， 包括肌肉收縮 、 神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo) 、 細(xì)胞分泌 、 細(xì)胞分化和增殖 。 化學(xué)毒物與核酸共價結(jié)合形成加合物有兩種方式 ， 一種是直接加合 ，如烷化劑 。 但不能使復(fù)能劑 ， 用解磷定無效 ， 反而妨礙解毒 。 ?堿基損傷 ?活性氧攻擊 DNA的靶位點(diǎn)是腺嘌呤與鳥嘌呤的C8， 嘧啶的 C5與 C6雙鍵 。 ?② 脂質(zhì)過氧化物的分解產(chǎn)物具有細(xì)胞毒性 ， 其中特別有害的是一些不飽和醛類 。 例如 ， 維生素 C、維生素 E、 GSH、 尿酸 、 ?；撬岷痛闻；撬岬?。 它們在細(xì)胞內(nèi)定位變化很大 ， CuZnSOD存在多種臟器內(nèi)如肝臟 、 紅細(xì)胞 ， 而 MnSOD主要在線粒體 。 ? 在與生物體有關(guān)的自由基中 ， 最主要的是 氧中心自由基 ， 這類自由基持續(xù)不斷地在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生 。 如乙醛 ?共軛雙鍵通過氧的去電子作用被極化 。 關(guān)于中毒機(jī)制的理論和假設(shè)較多 ， 例如 ， 細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)學(xué)說 、 自由基學(xué)說等 。 ? 終毒物 （ ultimate toxicant） 是指與內(nèi)源靶分子 （ 如受體 、 酶 、 DNA、 微絲蛋白 、 脂質(zhì) ） 相互作用 ，使整體性的結(jié)構(gòu)或功能改變 ， 從而導(dǎo)致毒性作用的物質(zhì) 。 ?最典型的是： ?氰化物：苦杏仁經(jīng)腸道菌糖苷酶催化水解 ?硒化氫：亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng) ?CO: 二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有毒代謝產(chǎn)物 氧化還原性反應(yīng)物 (redoxactive reductants) ?具有活性的各種氧化還原反應(yīng)物 ?如：能引起高鐵血紅蛋白的亞硝酸鹽 。 ? （ 2） 自由基的產(chǎn)生是可傳遞的 ， 呈 鏈?zhǔn)?的 ， 產(chǎn)生以后迅速作用于另外一個分子 ， 生成新的自由基 ，不斷損害機(jī)體 。 ?GSHPx（ GPO） ：在機(jī)體內(nèi)廣泛存在 ， 能特異地催化谷胱苷肽對過氧化物的還原反應(yīng) ， 使過氧化物轉(zhuǎn)化為水或相應(yīng)的醇類 。 ?維生素 E：它必須與膜結(jié)合才能發(fā)揮抗氧化作用 。 后者分解成 NH3及 α酮酸 ， 或生成 NH CO2與醛類或羧酸 ， 破壞脂肪族氨基酸的結(jié)構(gòu) 。 如酶也受自由基破壞或功能難以達(dá)到修復(fù)的要求 ， 可能造成被修復(fù)的 DNA堿基的錯誤摻入和錯誤編碼； ?③ 可能引起癌基因的活化 ， 或抑癌基因的失活 。 ?加合物 (adducts)指活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過共價鍵形成的 穩(wěn)定復(fù)合物 。 如 DNA加合物 ? 靶分子功能的破壞 ?激活或抑制酶的活性 （ 如戒酒硫 ） ? 形成新抗原 ?毒物及其代謝物與蛋白質(zhì)結(jié)合 ， 激發(fā)新的免疫反應(yīng) ， 如藥物引起的狼瘡 。 當(dāng)細(xì)胞處于興奮狀態(tài) ， 第一信使轉(zhuǎn)遞信息 ， 則細(xì)胞內(nèi)游離 Ca2+迅速增多可達(dá) 105mol/L， 此后再降低至 107mol/L， 完成信息轉(zhuǎn)遞循環(huán) 。 ?（ 2） 鈣依賴性降解酶的活化 ， 包括蛋白酶 、磷脂酶和核酸內(nèi)切酶 。 當(dāng)然 ， 擬除蟲菊酪對鈣穩(wěn)態(tài)的影響有復(fù)雜的機(jī)制 ，且與其具體化學(xué)結(jié)構(gòu)
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