【正文】 半胱胺脂質(zhì)體的報(bào)道。(4) 作為肽類和蛋白類藥物載體的研究進(jìn)展 多肽、酶類藥物都是生物大分子，他們?cè)谏矬w內(nèi)不穩(wěn)定，易被蛋白水解酶水解，且在生物體內(nèi)的半衰期較短，且絕大部分不利于口服給藥。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院對(duì)青蒿酯脂質(zhì)體進(jìn)行了研究，青蒿酯脂質(zhì)體對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)的抑制率明顯高于單純青蒿酯。一般而言化療藥物都有很強(qiáng)的毒副作用，脂質(zhì)體藥物劑型可以在某種程度上提高化療和抗感染藥物的靶向性。這種新劑型已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于抗癌藥物、抗菌藥物、抗寄生蟲(chóng)藥物、激素類藥物、酶、解毒劑、免疫激活劑以及抗結(jié)核藥物的研究中。目前對(duì)獸藥的普遍要求是高效、低毒、低殘留、不易產(chǎn)生耐藥性等。其中，其壓力可達(dá)200MPa，這將為本項(xiàng)目技術(shù)的實(shí)現(xiàn)提供了可靠的設(shè)備保障。第三階段（—）：中鍛煉脂肪酸凍干產(chǎn)品的研制和項(xiàng)目驗(yàn)收通過(guò)加入凍干保護(hù)劑，選擇優(yōu)化凍干過(guò)程的工藝參數(shù)。 考核的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：產(chǎn)品執(zhí)行國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（2）采用硫代巴比妥酸法測(cè)定磷脂的過(guò)氧化值。 對(duì)選定的制備方法以包封率、粒徑、分散性為指標(biāo)對(duì)脂質(zhì)體配方進(jìn)行優(yōu)化，首先選定水化溫度、水化時(shí)間、膽固醇與磷脂的比、中短鏈脂肪酸與膜材的比、水相與油相的比五個(gè)因素進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)。② 改良乙醇注入法 按一定比例稱取中短鏈脂肪酸、磷脂、膽固醇適量，溶于適量的乙醇中，加熱使其溶解。檢測(cè)器溫度為280℃ ，進(jìn)樣口溫度為250℃,進(jìn)樣量為1μL。 項(xiàng)目水平將達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。另外，因?yàn)橹|(zhì)體具有生物膜的特性和功能，使它不僅作為一種新劑型應(yīng)用與疾病的治療和診斷中，而且在生物物理、生物化學(xué)、免疫學(xué)研究、免疫診斷及化妝品等許多領(lǐng)域中都有應(yīng)用。項(xiàng)目技術(shù)的先進(jìn)性表現(xiàn)在有效解決以下幾個(gè)問(wèn)題：第一、通過(guò)正交試驗(yàn)，將幾種表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，而不是用單一的表面活性劑，從而改變了各種表面活性劑的乳化效果，使得脂質(zhì)體懸浮液粒度分布更均勻，并且使被包封的中短鏈脂肪酸增加，從而有效地提高了包封率。中鏈脂肪酸可以作為快速補(bǔ)充能量的物質(zhì)被直接利用供能，同時(shí)可減少體脂和蛋白質(zhì)的消耗。，控制腸炎沙門氏菌等病原微生物。英國(guó)的Patz等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用三種短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）溶液灌腸治療難治性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎能收到良好的療效。且由于術(shù)后給予短鏈脂肪酸，增加了切除邊緣的腸粘膜微循環(huán)血量，還可降低滲漏的危險(xiǎn)。有人曾對(duì)山羊奶的中短鏈脂肪酸進(jìn)行研究表明中短鏈脂肪酸具有獨(dú)特的醫(yī)用價(jià)值，可抑制膽固醇沉積，預(yù)防和治療吸收不良綜合癥、腸功能紊亂、冠心病、早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)不良癥、膀胱的纖維變性、膽結(jié)石等疾病。近年來(lái)，對(duì)脂質(zhì)體的研究領(lǐng)域逐漸擴(kuò)大和不斷深入，發(fā)表了脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)及應(yīng)用、作為抗癌藥物載體的研究概況、兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)小鼠白色念珠菌感染的治療觀察、一種新型聚合膜脂質(zhì)體、脂質(zhì)體的冷凍與干燥、載脂蛋白/卵磷脂脂質(zhì)體對(duì)培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除作用、脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性研究進(jìn)展、新型的皮膚給藥系統(tǒng)——脂質(zhì)體、脂質(zhì)體作為藥物載體的作用、應(yīng)用和發(fā)展前景等一系列綜述。近年來(lái)，脂質(zhì)體在基礎(chǔ)理論及應(yīng)用上有重要意義，它能改變?cè)S多生物活性物質(zhì)如抗腫瘤藥、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、基因類藥物等的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，現(xiàn)已廣泛用于基因藥物、抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)和多肽等藥物的載體系統(tǒng)。根據(jù)國(guó)家的產(chǎn)業(yè)政策，我國(guó)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟(jì)中的重點(diǎn)建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來(lái)發(fā)展, 對(duì)一些科技發(fā)達(dá)或發(fā)展較快的行業(yè)給與了高度的重視。建立和進(jìn)一步加強(qiáng)在藥物控釋緩釋技術(shù)，靶向給藥技術(shù)和臨床研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。同時(shí)由于中短鏈脂肪酸特有的生理特性，將其制成脂質(zhì)體符合國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策、當(dāng)前和今后一個(gè)時(shí)期有較大的市場(chǎng)需求，有廣闊的發(fā)展前景，有利于開(kāi)拓國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)。如沈陽(yáng)藥科大學(xué)在脂質(zhì)體抗腫瘤藥物的研究方面取得了多項(xiàng)成果，包括油酸多相脂質(zhì)體、復(fù)方氟脲嘧啶多項(xiàng)脂質(zhì)體、喜樹(shù)堿多項(xiàng)脂質(zhì)體等，還在人參多糖和雙多糖脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體、阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體、氟尿嘧啶熱敏脂質(zhì)體和甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體、順鉑熱敏脂質(zhì)體方面進(jìn)行了很多研究。非離子化酸HSCFA的吸收可促進(jìn)Na+H交換，刺激Na+的吸收。 SCFA作為首選的代謝性燃料，可提供結(jié)腸粘膜總能量需要的70％，其中丁酸是大鼠結(jié)腸細(xì)胞首選能源物質(zhì)。此外短鏈脂肪酸不僅對(duì)結(jié)腸粘膜有營(yíng)養(yǎng)作用，對(duì)小腸粘膜也有營(yíng)養(yǎng)作用。 中鏈脂肪酸的研究現(xiàn)狀由于中鏈脂肪酸極好的消化吸收及生理學(xué)特征，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出了較廣闊的應(yīng)用前景。也用以長(zhǎng)途運(yùn)輸雛雞飲水，可起到供能的作用。第三、樣品經(jīng)冷凍干燥變成固態(tài)后，具有更好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，但由于其再增溶作用，粒子由于處于一個(gè)低含水量、高粒子濃度、高滲透壓的環(huán)境中，易發(fā)生聚合。本項(xiàng)目“中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的研究”目前已完成小試階段，準(zhǔn)備進(jìn)行中試放大研究。 目前鮮見(jiàn)關(guān)于氣相色譜法同時(shí)測(cè)定中、短鏈脂肪酸含量和組成的報(bào)道，為了對(duì)原料的組有一個(gè)全面的了解，我們摸索了氣相色譜法測(cè)定中短鏈脂肪酸的組成及含量的方法 ① 脂肪酸的甲酯化：采用硫酸甲醇法對(duì)原料中短鏈脂肪酸進(jìn)行甲酯化。%=（總加入量－游離脂肪酸的量）/總加入量100%②凍干脂質(zhì)體包封率的測(cè)定 先將凍干脂質(zhì)體重新分散于磷酸緩沖液中，然后測(cè)定其包封率。即得到中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體膠體溶液。（2） 驗(yàn)證試驗(yàn)采用選定的最佳工藝制備脂質(zhì)體，并檢測(cè)其包封率與預(yù)期包封率對(duì)比，進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。（4）脂質(zhì)體穩(wěn)定性的測(cè)定①不同儲(chǔ)存時(shí)間脂質(zhì)體懸浮液及凍干脂質(zhì)體的外觀（顏色、懸浮液是否分層、顆粒形態(tài)）、粒徑、包封率、粘度、zate電位、及過(guò)氧化值的變化。并培養(yǎng)碩士生1－2名，本科生3－4名。本項(xiàng)目投資總額80多萬(wàn)元、用于NICOMPTM 380 ZLS粒度測(cè)定儀、真空冷凍干燥機(jī)、氣相色譜儀等設(shè)備投入，項(xiàng)目須新增投資30萬(wàn)元設(shè)備投入，詳見(jiàn)表二?，F(xiàn)有教授5名、副教授3名，其中國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科帶頭人1名，博士導(dǎo)師1名，中高級(jí)技術(shù)人員比例合理，大多數(shù)技術(shù)人員參加過(guò)國(guó)外科研機(jī)構(gòu)培訓(xùn)或與國(guó)外學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行過(guò)科研合作。陳鳳麗等制備的碘醚柳胺脂質(zhì)體定向劑、李榮譽(yù)等制備的吡喹酮脂質(zhì)體即屬于抗寄生蟲(chóng)類，而與抗感染和抗病毒方面有關(guān)的脂質(zhì)體有李萬(wàn)坤等自行制備的諾貝脂質(zhì)體注射液，陳吉祥等人還用CABA/DOPE脂質(zhì)體包裹新城疫病毒血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）基因的真核表達(dá)質(zhì)粒pcHNM.。順鉑的衍生物二胺環(huán)己烷鉑有很強(qiáng)的生物活性,但由于幾乎不溶于水而不能用于靜脈給藥,PerezSoler等制備了其親脂性異癸酸衍生物NDDP(CisbisneodecanoatotransR,R1,2diaminocyclohexaneplatinum),用薄膜分散法將其制成載藥脂質(zhì)體,。阿霉素脂質(zhì)體（DoxilLip，美國(guó) Sequus 制藥公司）是世界上第一個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體，于 1995 年底在美國(guó)獲得 FDA 批準(zhǔn)。更重要的是脂質(zhì)體制劑可改變藥物的原有物理化學(xué)性質(zhì)，從而降低了細(xì)菌對(duì)藥物的抗藥性。二、脂質(zhì)體在獸藥工業(yè)中的應(yīng)用隨著人們生活水平的提高，環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，對(duì)獸藥的要求也越來(lái)越高。（1）生產(chǎn)微膠囊化的酶制劑。(3)保護(hù)維生素、氨基酸、礦物質(zhì)，減少加工儲(chǔ)存過(guò)程中的損失。脂質(zhì)體具有的緩釋與控釋、靶向給藥、低毒性等特點(diǎn)是其在中藥現(xiàn)代化中具有良好的應(yīng)用前景，且有利于開(kāi)發(fā)藥物新劑型。 預(yù)期盈利水平本項(xiàng)目中試研究成功后，經(jīng)產(chǎn)業(yè)化實(shí)施預(yù)算總投資500萬(wàn)元，其中固定資產(chǎn) 400 萬(wàn)元；設(shè)備投資150萬(wàn)元；流動(dòng)資產(chǎn) 100 萬(wàn)元。 項(xiàng)目實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)分析。將中短鏈脂肪酸制成脂質(zhì)體的形式可增強(qiáng)它的作用效果，提高它在腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，降低對(duì)非靶向部位的毒副作用，從而進(jìn)一步擴(kuò)展其應(yīng)用領(lǐng)域，推動(dòng)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。 24