20xx年醫(yī)學(xué)專題—仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路(完整版)
【正文】 232。zh236。)研究的基本思路,雜質(zhì)限度規(guī)定： 直接(zh237。li224。)被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析 部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查 收入EP、BP、USP的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息 通過被仿制藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如LC/MS等），對(duì)被仿制藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品,第十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。)原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)譜的分析 被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析 雜質(zhì)對(duì)比研究(y225。nd249。,9,仿制藥雜質(zhì)研究的基本(jīběn)要求 （1）指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)研究的一般性要求 雜質(zhì)譜的分析：根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑 可靠的研究方法：靈敏度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性等 合理的限度：限度依據(jù)、安全性資料 雜質(zhì)研究的一般性要求同樣適用于仿制藥,一、概述(ɡ224。,7,雜質(zhì)研究的重要性 藥理活性或毒性雜質(zhì)－－安全性 普通雜質(zhì)，控制純度－－有效性 雜質(zhì)產(chǎn)生的原因－－優(yōu)化工藝，提高(t237。ng)中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等 降解產(chǎn)物－由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān),一、概述(ɡ224。zh236。zh236。,3,一、概述(ɡ224。),第四頁(yè)，共四十六頁(yè)。)質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容，雜質(zhì)研究和控制是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一 雜質(zhì)研究與工藝研究、質(zhì)量研究其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性,一、概述(ɡ224。njiū)的重要性 國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀： 對(duì)雜質(zhì)研究的重要性認(rèn)識(shí)不夠 雜質(zhì)分析方法的研究缺乏針對(duì)性 雜質(zhì)限度的確定缺乏依據(jù) 忽視雜質(zhì)研究與其他研究工作的聯(lián)系,一、概述(ɡ224。i sh249。i sh249。,15,二、仿制原料藥雜質(zhì)(z225。,17,二、仿制原料藥雜質(zhì)(z225。)樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 相關(guān)文獻(xiàn)資料,第十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。y242。)原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)(z225。,24,二、仿制(fǎngzh236。ng) 雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系,第二十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。j236。)洗脫法 比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品的圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質(zhì)峰 比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用 比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用 比較原輔料混合物與制劑的色譜圖，初步確定制劑制備過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加,第二十九頁(yè)，共四十六頁(yè)。研究過程中還要注意外觀性狀、主藥含量等變化，與雜質(zhì)加查結(jié)果相互印證。bǐ)研究： 對(duì)比試制品及被仿制制劑的實(shí)測(cè)結(jié)果 雜質(zhì)種類：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn) 雜質(zhì)含量：是否超過被仿藥品 對(duì)比制劑與所用原料藥的雜質(zhì)情況 重點(diǎn)關(guān)注：含量增加的雜質(zhì)；制劑中出現(xiàn)的新的雜質(zhì),第三十三頁(yè)，共四十六頁(yè)。ng)一下不同方式 直接草原被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制 根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度,第三十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。l236。,40,四、實(shí)例(sh237。)檢查項(xiàng) BP：對(duì)12個(gè)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制 原料藥：TLC法檢查雜質(zhì)M、N、O大于0.2％但小于0.5％的雜質(zhì)不超過1個(gè)；HPLC法檢查雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，單個(gè)雜質(zhì)不得過0.3％，總雜質(zhì)不得過0.5％ 制劑： HPLC法檢查項(xiàng)，方法及限度與原料藥相同 USP 原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過1.0％ 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng),第四十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。,44,五、小結(jié)(xiǎoji233。關(guān)注被仿品的合理選擇 在充分的研究工作基礎(chǔ)上確定合理的雜質(zhì)限度 指導(dǎo)原則要求；被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果；試制樣品實(shí)際研究結(jié)果等 關(guān)注雜質(zhì)研究與其他研究工作（原料藥制備工藝、制劑處方工藝、穩(wěn)定性等）的聯(lián)系 若雜質(zhì)種類或含量超出預(yù)期，建議首先考慮完善
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