20xx年醫(yī)學(xué)專題—仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路-文庫吧在線文庫
【正文】 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制 前提 －被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 －被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測方法適用(sh236。,22,二、仿制(fǎngzh236。)指導(dǎo)原則的規(guī)定 總雜質(zhì)的限度 指導(dǎo)原則對總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)限度時，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實測值及長期留樣試驗結(jié)果綜合考慮確定 前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求,第二十三頁，共四十六頁。d236。)制劑雜質(zhì)研究的基本思路,制劑(zh236。)制劑雜質(zhì)研究的基本思路,制劑中雜質(zhì)來源的分析： 復(fù)方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究 通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進(jìn)行歸屬 檢測方法一般才應(yīng)經(jīng)驗證的HPLC梯度(tī d249。)進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗，測定不同時間樣品的圖譜并進(jìn)行比較分析，并與長期留樣試驗結(jié)果進(jìn)行比較 進(jìn)一步明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)的歸屬 明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物。)制劑雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)對比(du236。)制劑雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)限度確定： 基本思路與原料藥一致 確定依據(jù)：指導(dǎo)原則要求、被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、被仿品實測結(jié)果、試制樣品研究結(jié)果、相關(guān)文獻(xiàn)資料 根據(jù)具體品種的不同情況，采用(cǎiy242。,38,四、實例(sh237。)之一 原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康（AstraZeneca）公司 國內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等 目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也已收載與中國藥典、USP、BP、EP,第三十九頁，共四十六頁。zh236。 若新雜質(zhì)量不超過質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制,第四十三頁，共四十六頁。)對比研究。（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）。雜質(zhì)譜/雜質(zhì)來源分析,第四十六頁，共四十六頁。d236。ng)總結(jié),仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路。)、分析、利用被仿品的相關(guān)公開信息,第四十四頁，共四十六頁。)分析,雜質(zhì)譜分析 BP：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了12個已知雜質(zhì)鏈接，分別為雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，和雜質(zhì)M、N、O 12個已知雜質(zhì)中大部分為工藝雜質(zhì)（包括起始(qǐ shǐ)原料及中間體，起始(qǐ shǐ)原料中可能引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物等，如雜質(zhì)B為起始(qǐ shǐ)原料），部分為降解產(chǎn)物（如雜質(zhì)C），部分既是工藝雜質(zhì)，也是可能的降解產(chǎn)物 上述12個已知雜質(zhì)基本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì) 上述可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù),第四十二頁，共四十六頁。) 最大日劑量：靜脈20mg/天，口服400mg /天 原料藥雜質(zhì)限度 報告限度0.05％，鑒定限度0.1％，質(zhì)控限度0.15％ 制劑雜質(zhì)限度 報告限度0.1％，鑒定限度0.2％，質(zhì)控限度：注射劑0.5％，口服0.2％,第四十頁，共四十六頁。,39,四、實例(sh237。)研究的基本思路,雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： 雜質(zhì)研究與處方工藝 處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響 在原料藥符合要求的前提下，仿制藥制劑的處方工藝實際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理性可行性的重要依據(jù) 若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期(y249。)研究的基本思路,雜質(zhì)對比研究： 雜質(zhì)對比研究結(jié)果的分析及后續(xù)研究工作考慮 基本思路與原料藥一致 關(guān)注制劑雜質(zhì)限度要求與原料藥的區(qū)別 例：日劑量100mg的藥品，原料藥雜質(zhì)的報告限度為0.05％，鑒定限度為0.10％，質(zhì)控限度為0.15％；制劑分別為0.1％，0.2％和0.5％ 關(guān)注制劑所用原料藥的質(zhì)量(zh236。j236。pǔ)，并進(jìn)行比較分析 明確制劑中各藥物在強光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物 對復(fù)方制劑中的降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬 基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新雜質(zhì),第三十頁，共四十六頁。j236。)雜質(zhì)研究的基本思路,制劑中雜質(zhì)來源的分析： 原料藥引入的雜質(zhì) 降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點） 制劑制備(zh236。)穩(wěn)定性考察結(jié)果確定,第二十四頁，共四十六頁。nzh
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