【正文】 原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平,第四十五頁(yè)，共四十六頁(yè)。－試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異。,。制備工藝決定(ju233。ir243。 雜質(zhì)檢查方法的建立；雜質(zhì)譜/雜質(zhì)來(lái)源分析；被仿品雜質(zhì)的分析；雜質(zhì)對(duì)比研究；雜質(zhì)限度的確定等 經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，專屬性、靈敏度等符合要求的研究方法是雜質(zhì)研究結(jié)果可靠性的前提 注意充分收集(shōuj237。l236。)分析,酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 雜質(zhì)限度要求(yāoqi)（重點(diǎn)討論原料藥） 鹽酸艾司洛爾 雜質(zhì)研究思路（重點(diǎn)討論制劑）,第三十八頁(yè)，共四十六頁(yè)。zh236。zh236。,32,三、仿制制劑(zh236。)制劑雜質(zhì)研究的基本思路,制劑中雜質(zhì)來(lái)源的分析： 復(fù)方制劑中雜質(zhì)來(lái)源歸屬研究 通過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)的來(lái)源進(jìn)行歸屬 對(duì)各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進(jìn)行影響因素試驗(yàn)（光、熱、濕），測(cè)定試驗(yàn)前后樣品的圖譜(t,28,三、仿制制劑(zh236。j236。h233。)限度規(guī)定： 已知雜質(zhì)限度,在雜質(zhì)安全性得到充分驗(yàn)證(y224。,21,二、仿制原料藥雜質(zhì)(z225。zh236。)研究的基本思路,雜質(zhì)對(duì)比研究： 對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過(guò)被仿品 －鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) 采用 合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過(guò)各種測(cè)試手段對(duì)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu) －分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應(yīng)按照前述雜質(zhì)研究決策熟，進(jìn)行后續(xù)研究 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超過(guò)被仿品 －改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平 合成工藝路線：起始原料、中間體質(zhì)量(zh236。)研究的基本思路,被仿品雜質(zhì)的分析： 通過(guò)(tōnggu242。,13,二、仿制(fǎngzh236。,11,仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求 （2）雜質(zhì)研究的限度(xi224。),第八頁(yè)，共四十六頁(yè)。),第六頁(yè)，共四十六頁(yè)。ch233。),雜質(zhì)(z225。1,仿制藥雜質(zhì)(z225。i sh249。,5,雜質(zhì)的定義、分類及來(lái)源 雜質(zhì)的來(lái)源：工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì)－工藝過(guò)程(gu242。i sh249。i sh249。),第十頁(yè)，共四十六頁(yè)。),第十二頁(yè)，共四十六頁(yè)。zh236。zh236。,19,二、仿制原料藥雜質(zhì)(z225。ng)于試制樣品 －試制樣品雜質(zhì)水平不超過(guò)被仿品 有超過(guò)鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)工藝研究后仍未降至鑒定限度以下，但已確證結(jié)構(gòu)，有安全性數(shù)據(jù)支持，根據(jù)樣品實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮雜質(zhì)限度,第二十頁(yè)，共四十六頁(yè)。zh236。)原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： 雜質(zhì)研究與制備工藝 制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝的可行性 雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息 雜質(zhì)檢查方法的驗(yàn)證需要制備工藝中相關(guān)信息的支持 雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性 雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時(shí)穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，時(shí)貯藏條件選擇的重要依據(jù) 雜質(zhì)限度需要結(jié)合(ji233。,26,三、仿制制劑(zh236。)中雜質(zhì)來(lái)源的分析： 降解產(chǎn)物的確定 通過(guò)制劑的強(qiáng)降解試驗(yàn)（光、熱、濕、氧化、酸、堿）進(jìn)行分析 在原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，用制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可進(jìn)一步了解藥物與輔料間的相互作用 比較考察制劑制備前后雜質(zhì)情況的變化明確制劑制備過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì) 考察穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品（加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)）的雜質(zhì)情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,第二十七頁(yè)，共四十六頁(yè)。,30,三、仿制(fǎngzh236。另外，試驗(yàn)研究過(guò)程也可進(jìn)一步驗(yàn)證檢查方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中的雜質(zhì),第三十一頁(yè)，共四十六頁(yè)。,34,三、仿制制劑雜質(zhì)(z225。,36,三、仿制制劑雜質(zhì)(z225。)分析,酒石酸美托洛爾 雜質(zhì)研究思路(sīl249。l236。,42,四、實(shí)例(sh237。),仿制藥雜質(zhì)研究應(yīng)結(jié)合指導(dǎo)原則的一般要求、被仿品種的具體特點(diǎn)進(jìn)行研究工作。,內(nèi)容(n232。前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度