【正文】 完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料時(shí)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告。（三）藥理毒理研究資料2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。一、申報(bào)資料項(xiàng)目（一）綜述資料證明性文件。1樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。（3）資料項(xiàng)目4對研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)：包括申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié)，以及從安全性、有效性、質(zhì)量可控性等方面對所申報(bào)品種進(jìn)行的綜合評價(jià)。新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。資料編號證明性文件。（三）臨床試驗(yàn)資料資料編號2臨床試驗(yàn)資料綜述。資料封面應(yīng)包含以下信息：藥品名稱、資料項(xiàng)目編號、項(xiàng)目名稱、申請機(jī)構(gòu)聯(lián)系人姓名、電話、地址，試驗(yàn)資料完成機(jī)構(gòu)名稱、主要完成人、參加人、電話、原始資料保存地點(diǎn)。B、新藥改劑型的注冊申請，同品種已有受理的，按照《辦法》第五十一條的規(guī)定，該申請應(yīng)與已受理的同品種首家的注冊分類一致。⑥規(guī)格申請注冊的藥品有多個(gè)規(guī)格的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)提交資料是否獨(dú)立成套確定規(guī)格項(xiàng)填寫一個(gè)或多個(gè)規(guī)格：各規(guī)格資料獨(dú)立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個(gè)規(guī)格，只發(fā)給一個(gè)受理號。需要由非法定代表人簽名的，應(yīng)當(dāng)由法定代表人授權(quán)的負(fù)責(zé)人簽名，并提供委托簽字授權(quán)書原件。④藥包材注冊證明文件直接接觸藥品的包裝材料和容器《藥品包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件或《進(jìn)口藥品包裝材料和容器注冊證》復(fù)印件。C、使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)提供以下文件：a)進(jìn)口原料藥供貨商合法登記證明文件：營業(yè)執(zhí)照和《藥品經(jīng)營許可證》復(fù)印件；b)《進(jìn)口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》復(fù)印件；c)口岸藥檢所的進(jìn)口檢驗(yàn)報(bào)告書復(fù)印件。九、許可程序（一）受理：申請人向省局受理部門提出申請，按照本《須知》第六條所列目錄提交申請材料，工作人員按照“《藥品注冊管理辦法》附件一：中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求”對申請材料進(jìn)行形式審查。特殊藥品和疫苗類制品的樣品檢驗(yàn)和藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核可以在90日內(nèi)完成。（六）復(fù)審：申請人對國家食品藥品監(jiān)督管理局作出的決定有異議的，在申請行政復(fù)議或者提起行政訴訟前，可以在收到?jīng)Q定之日起10日內(nèi)填寫《藥品補(bǔ)充申請表》，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出復(fù)審申請并說明復(fù)審理由。十一、實(shí)施機(jī)關(guān)：實(shí)施機(jī)關(guān)：國家食品藥品監(jiān)督管理局受理地點(diǎn)：各省級食品藥品監(jiān)督管理部門十二、許可證件有效期與延續(xù)：國家食品藥品監(jiān)督管理局核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號的有效期為5年。三、儀器設(shè)備（單口，雙口）圓底燒瓶，冷凝管，鐵架臺，分液漏斗，三角燒瓶，濾紙，微量抽濾器，布氏漏斗，層析槽，毛細(xì)管等。水浴加熱回流1小時(shí)（加熱期間振搖數(shù)次），濾出提取液，藥渣再加95%乙醇以浸沒為度（約需300ml），如上法再熱提一次，濾出提取液，最后將瓶內(nèi)藥渣倒在布氏漏斗上抽濾壓干，藥渣棄去。分取氯仿層，加無水碳酸鉀脫水干燥，過濾，濾液常壓下回收氯仿。粉防己堿和防己諾林堿的分離苯冷浸法：取上述結(jié)晶狀混合物堿稱重，置于50ml三角瓶中，加5倍量的苯冷浸，時(shí)時(shí)振搖，冷浸半小時(shí)后，過濾分開苯溶液和苯不溶物。薄層色譜吸附劑：中性氧化鋁（Ⅲ級）干法制版 樣品：（1）粉防己堿（2）防己諾林堿（3）總提取物（均以氯仿溶解）展開劑：氯仿—丙酮—苯（3：1：4）顯色劑：噴以改良碘化鉍鉀試劑（干法鋪板顯色時(shí)，要在溶劑未干前噴顯色劑，否則氧化鋁粉末易飛散，使薄層破壞）。（4）掌握黃酮類化合物的主要性質(zhì)及黃酮苷、苷元和糖部分的檢識方法。HOOOH OH 蕓香苷 R= —葡萄糖—鼠李糖 槲皮素 R=H五、實(shí)驗(yàn)步驟（一）蕓香苷的提?。ㄋ崛》ǎ┓Q取槐花米50克，置1000ml燒杯中，加沸水800ml，加熱保持微沸1小時(shí)趁熱用棉花過濾，濾渣再加600ml水煮沸1小時(shí)，趁熱過濾，合并2次濾液放置過夜，析出大量淡黃色沉淀，抽濾，沉淀用水洗3~4次，抽干置于空氣中干燥即得粗蕓香苷，稱重計(jì)算得率。待溶劑揮盡后，在（3）與（4）點(diǎn)之間剪開，分別顯色。溶解的溶液應(yīng)呈黃色。鹽酸鎂粉反應(yīng)：取蕓香苷1mg，加乙醇2ml，在水浴上加熱溶解，加鎂粉約50mg，滴加數(shù)滴濃鹽酸，溶液由黃色漸變紅色者表示有黃酮類化合物。（六）實(shí)驗(yàn)流程 槐花米50g2g蕓香苷粗品 甲醇重結(jié)晶 2%硫酸，放冷抽濾 精制蕓香苷濾液（糖類）沉淀（苷元）95%乙醇重結(jié)晶鑒定反應(yīng) 槲皮素精制品六、實(shí)驗(yàn)報(bào)告要求應(yīng)包括原理描述、實(shí)驗(yàn)流程、數(shù)據(jù)記錄、解決問題的能力、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)效果及建議等。二、實(shí)驗(yàn)原理由槐花中提取蕓香苷的方法很多，本實(shí)驗(yàn)是根據(jù)蕓香苷在冷水和熱水中的溶解度差異的特性進(jìn)行提取和精制。HOOOH OH 蕓香苷 R= —葡萄糖—鼠李糖槲皮素 R=H五、實(shí)驗(yàn)步驟（一）蕓香苷、槲皮素和糖的紙色譜鑒定點(diǎn)樣：取新華一號色譜濾紙，規(guī)格20cm20cm，在濾紙下端約2cm處用鉛筆畫一直線，間隔2cm分別點(diǎn)上下列樣品或標(biāo)準(zhǔn)溶液：（1）糖樣品溶液（2）標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖溶液（3）標(biāo)準(zhǔn)鼠李糖溶液（4）蕓香苷樣品甲醇溶液（5）蕓香苷標(biāo)準(zhǔn)品溶液（6）槲皮素樣品甲醇溶液（7）槲皮素標(biāo)準(zhǔn)品溶液展開劑：正丁醇醋酸水（4：1：5）上層上行展開。④計(jì)算并比較樣品與標(biāo)準(zhǔn)品的Rf值。天然藥物研發(fā)和注冊應(yīng)遵循《藥品注冊管理辦法》附件1的注冊分類和相關(guān)要求。天然藥物復(fù)方制劑是由多個(gè)提取物組成的制劑，各提取物應(yīng)為已上市單方制劑的原料藥。申請人申請?zhí)烊凰幬锱R床試驗(yàn)時(shí)既可一次性申請進(jìn)行臨床試驗(yàn)并提供支持臨床試驗(yàn)的藥學(xué)和非臨床試驗(yàn)資料，也可根據(jù)具體情況申請階段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）臨床試驗(yàn)，并可分階段提供支持相應(yīng)臨床試驗(yàn)的非臨床安全性試驗(yàn)資料和藥學(xué)資料。采用栽培植物的藥用部位入藥的，應(yīng)參照中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GAP）有關(guān)要求，說明保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的方法和條件。以動(dòng)物性原材料入藥的，應(yīng)對相關(guān)病原微生物進(jìn)行滅活等研究。除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。，研究建立天然藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）分階段申請臨床試驗(yàn)的藥學(xué)要求天然藥物新藥的研究可根據(jù)探索性研究的需要分階段申請臨床試驗(yàn)，并參照以下各階段的要求完成相應(yīng)的藥學(xué)研究。建立較完善的原材料質(zhì)量控制方法；提取物及制劑的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，并符合規(guī)模化生產(chǎn)的需要，明確詳細(xì)的提取物及制劑“生產(chǎn)工藝”；建立較完整的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，能夠采用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)和方法全面反映原材料、提取物及制劑的質(zhì)量。應(yīng)保證所用輔料、生產(chǎn)過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質(zhì)量穩(wěn)定。對于主要藥效學(xué)試驗(yàn)的關(guān)鍵指標(biāo)，應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系的研究。一般情況下，安全藥理學(xué)、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料應(yīng)在申請臨床試驗(yàn)時(shí)提供。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮天然藥物不同于化學(xué)藥物的一些藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，對天然藥物體內(nèi)過程適宜性評價(jià)應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合藥物的作用特點(diǎn)，開展活性代謝產(chǎn)物的跟蹤研究。一般情況下，天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點(diǎn)，說明其在該復(fù)方制劑中所起的藥效學(xué)作用。申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗(yàn)給藥期限有所不同，具體期限可參照《藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。天然藥物是否應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn)及進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排，可參照《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》。，在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點(diǎn)。此階段的研究設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)具體研究目的，設(shè)計(jì)多個(gè)臨床試驗(yàn)，采用合理的設(shè)計(jì)方法進(jìn)行研究。第五篇：天然藥物化學(xué)試題一、名詞解釋：：生物制藥練習(xí)題A答案生物技術(shù)是以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細(xì)胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計(jì)構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進(jìn)行加工生產(chǎn)，為社會(huì)提供商品和服務(wù)的一個(gè)綜合性技術(shù)體系。（對）2．細(xì)胞工程理論基礎(chǔ)是細(xì)胞的全能性。（1）有明顯的分類學(xué)區(qū)域界限；（2）合成需在一定的條件下才能發(fā)生；（3）缺乏明確的生理功能；（4）是生命的多余成分。細(xì)胞群常借該突起連接成網(wǎng)，生長時(shí)呈放射狀、漩渦狀或火焰狀走行。發(fā)酵時(shí)生產(chǎn)菌大量繁殖，需氧量不斷增加，此時(shí)的需氧量超過供氧量，使溶氧濃度明顯下降。5．固定化酶的優(yōu)點(diǎn)。2．正常細(xì)胞體外培養(yǎng)在原代培養(yǎng)期的特點(diǎn)并舉例。4．提高質(zhì)粒穩(wěn)定性的方法。（對）三、填空題：1． 生物技術(shù)制藥的特征包括：（1）高技術(shù)；（2）高投入；（3）長周期；（4）高風(fēng)險(xiǎn)；（5）高收益。：采用現(xiàn)代生物技術(shù)可以人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術(shù)制藥。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。，應(yīng)遵循隨機(jī)、盲法和對照的設(shè)計(jì)原則。若標(biāo)準(zhǔn)組合試驗(yàn)出現(xiàn)可疑或陽性試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)追加進(jìn)行其他相關(guān)試驗(yàn)，并根據(jù)具體情況來確定所需進(jìn)行試驗(yàn)的內(nèi)容及完成的時(shí)間。天然藥物復(fù)方制劑的配伍配比研究，應(yīng)以探索并確定其藥物特點(diǎn)及臨床優(yōu)勢為目標(biāo)，針對其組方目的（如增效、減毒等），結(jié)合擬申請適應(yīng)癥，選擇合適的主要藥效模型進(jìn)行研究。多成份天然藥物，在盡可能多地了解所含成份體內(nèi)暴露程度的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)選擇其中能反映主要藥效的主要活性成份進(jìn)行非臨床藥代動(dòng)力學(xué)探索性研究。生殖毒性試驗(yàn)資料可根據(jù)臨床試驗(yàn)的用藥人群分別在分階段申請臨床或申請生產(chǎn)時(shí)提供。應(yīng)進(jìn)行天然藥物作用機(jī)制和作用特點(diǎn)的研究，為臨床試驗(yàn)合理設(shè)計(jì)提供必要的信息。,能夠保證上市后藥品的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)用樣品一致。（五）上市前的藥學(xué)要求，基本保證上市后不同批次藥品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：應(yīng)固定原材料的基原、產(chǎn)地、采收期等；明確提取物的生產(chǎn)工藝路線，固定關(guān)鍵參數(shù)；提供劑型選擇的依據(jù)；完成中試研究；建立原材料、提取物、制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除應(yīng)建立活性成份的質(zhì)控項(xiàng)目，并規(guī)定合理的含量范圍外，多成份天然藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)采用適宜的方法（如指紋圖譜等）全面反映所含成份的信息。（如大孔吸附樹脂等）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，明確處理方法及條件等；應(yīng)明確所用關(guān)鍵設(shè)備的工作原理、關(guān)鍵參數(shù)等。，及相關(guān)研究資料。三、藥學(xué)研究為保證上市后天然藥物質(zhì)量的穩(wěn)定均一，應(yīng)對天然藥物的生產(chǎn)進(jìn)行全過程質(zhì)量控制。天然藥物新藥非臨床安全性研究應(yīng)遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），并在通過國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的藥物非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。二、一般原則天然藥物的研制應(yīng)當(dāng)符合現(xiàn)代醫(yī)藥理論，注重試驗(yàn)研究證據(jù)，體現(xiàn)臨床應(yīng)用價(jià)值，保證藥物的安全有效和質(zhì)量穩(wěn)定均一。為了使樣品分離好，結(jié)果重現(xiàn)性好，就需要選用一定活性的氧化鋁。待溶劑揮盡后，在（3）與（4）點(diǎn)之間剪開，分別顯色。三、儀器設(shè)備烘箱，水浴鍋，鐵架臺，燒杯，三角燒瓶，濾紙，試管，層析槽，毛細(xì)管等。試討論苷類成分的檢識程