【正文】 個(gè)品種，一般為申請(qǐng)延期檢查的品種 ? 存在的主要問題是核查工作量大和能參加核查的人員相對(duì)較少的矛盾 ? 實(shí)施注冊(cè)檢查工作對(duì)規(guī)范藥品注冊(cè)工作發(fā)揮了重要的作用 47 前期檢查工作情況 ? 新辦法施行前，有的申報(bào)單位申報(bào)的處方和生產(chǎn)工藝僅僅是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的處方和工藝，批準(zhǔn)下來后發(fā)現(xiàn)無法按照批準(zhǔn)的處方和生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)，導(dǎo)致頻繁的更改處方和工藝，給藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來一定的風(fēng)險(xiǎn)。如按照申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，某品種的有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)需要對(duì)色譜柱保溫，且有已知雜質(zhì)檢查，現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)無色譜柱保溫設(shè)施，無已知雜質(zhì)對(duì)照品或來源不符合規(guī)定，或者無異構(gòu)體檢查專用手性柱等 56 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 原輔料、包裝材料來源與申報(bào)資料不一致 ? 注冊(cè)期間不建議變更原輔料來源 ? 原輔料生產(chǎn)單位已停產(chǎn)，無法購買到；或者原輔料、內(nèi)包材等的進(jìn)口注冊(cè)證已到期未在國內(nèi)重新注冊(cè)等 ? 某種輔料有兩個(gè)以上企業(yè)提供，現(xiàn)場使用的與注冊(cè)申報(bào)資料不一致 ? 穩(wěn)定性考察和 /或現(xiàn)場生產(chǎn)樣品采用其他產(chǎn)品的包裝材料。 當(dāng)核查人員向崗位具體操作人員詢問問題時(shí) ， 當(dāng)事人不回答 ， 而車間主任或其他人員回答 53 前期檢查 發(fā)現(xiàn)的問題簡介 ? 批量生產(chǎn)過程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng) ? 現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中不一致，或者現(xiàn)場有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場未使用申報(bào)的設(shè)備 ? 缺少某些生產(chǎn)必須的設(shè)備，如多規(guī)格片劑的壓片、鋁塑模具，申報(bào)時(shí)鋁塑包裝有 12片和 20片兩種規(guī)格，但現(xiàn)場沒有20片規(guī)格的鋁塑模具；口服液體制劑采用手工配料等 ? 生產(chǎn)批量過少，無法采用申報(bào)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。目測能檢測到用取樣和 /或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括 “ 目測合格 ” ? 一般無法為清潔驗(yàn)證設(shè)立一個(gè)通用方法或限度標(biāo)準(zhǔn)。首次會(huì)議一般不要超過半個(gè)小時(shí) ? 其他需要向檢查組說明的應(yīng)在首次會(huì)上盡快說明 ? 被檢查單位應(yīng)主動(dòng)向檢查組說明擬檢查品種檢查期間的生產(chǎn)安排，征得檢查組同意后盡快安排生產(chǎn) 11 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)的注意事項(xiàng) ? 檢查組按照 《 藥品注冊(cè)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則 》 實(shí)施檢查，并按要求抽取樣品 ? 應(yīng)及時(shí)與檢查組溝通，確保檢查組能看到全部生產(chǎn)過程中需要看到的步驟 ? 根據(jù)申報(bào)品種的生產(chǎn)周期，現(xiàn)場檢查時(shí)間一般為 2－ 4天，以能檢查全面為準(zhǔn) ? 樣品生產(chǎn)過程應(yīng)符合 GMP的相關(guān)要求 12 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)的注意事項(xiàng) ? 檢查組在結(jié)束檢查前需要對(duì)樣品進(jìn)行抽樣并封存，由申報(bào)單位自行送省所檢驗(yàn) ? 變更生產(chǎn)場地檢查目前要求現(xiàn)場動(dòng)態(tài)生產(chǎn)一批產(chǎn)品即可（如有變化，會(huì)提前通知），檢查組對(duì)該批生產(chǎn)過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢查，并抽取做驗(yàn)證的連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品；由于現(xiàn)場動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的樣品不送樣，一般要求申報(bào)單位對(duì)中間體或成品做一項(xiàng)或數(shù)項(xiàng)檢驗(yàn)，并將檢測原始記錄隨檢查材料送交我中心，申報(bào)單位在完成全檢后，需將動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的樣品的檢驗(yàn)報(bào)告（一式兩份）送交我中心，我中心在收到自檢報(bào)告后才允許向省藥檢所送樣 13 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時(shí)的注意事項(xiàng) ? 仿制藥和變更處方、工藝等需要報(bào)國家局批準(zhǔn)的現(xiàn)場檢查要求現(xiàn)場動(dòng)態(tài)生產(chǎn)三批樣品；對(duì)于多規(guī)格產(chǎn)品，每個(gè)規(guī)格各需要生產(chǎn)三批，檢查組對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢查并抽樣 ? 我中心在收到檢查組現(xiàn)場檢查報(bào)告、檢查記錄等材料后需要對(duì)上述材料進(jìn)行綜合審評(píng)，若發(fā)現(xiàn)存在問題，需將問題核實(shí)后才允許送樣 ? 送樣前需首先與我中心或注冊(cè)處取得聯(lián)系，確認(rèn)能夠送樣后再到我中心和 /或注冊(cè)處辦理相關(guān)手續(xù) 14 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 檢查組如實(shí)記錄檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題，并將檢查材料報(bào)送我中心 ? 根據(jù)生產(chǎn)安排情況，檢查組需要多次進(jìn)入生產(chǎn)車間，對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，對(duì)生產(chǎn)過程是否符合真實(shí)性、是否符合 GMP的要求進(jìn)行檢查，如片劑的投料、混合制粒、烘干、整粒、壓片、包衣、包裝等 ? 其他需要檢查的還包括：原輔料和成品倉庫、質(zhì)檢部門等 15 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 完成現(xiàn)場檢查后，檢查組組長組織對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行討論匯總，形成檢查結(jié)果，撰寫檢查報(bào)告、記錄等材料。一般采取多次檢查的方式，需根據(jù)申報(bào)品種的情況選擇關(guān)鍵工序、關(guān)鍵步驟等的生產(chǎn)時(shí)間到現(xiàn)場進(jìn)行檢查 10 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工作程序 ? 藥品注冊(cè)現(xiàn)場檢查開始時(shí)，召開首次會(huì)議，由檢查組長宣布檢查內(nèi)容、要求、檢查紀(jì)律等 ? 首次會(huì)議主要內(nèi)容包括：雙方人員介紹、宣讀檢查紀(jì)律、要求，申報(bào)單位介紹品種研發(fā)情況，并說明申報(bào)品種是否有委托研制、是否能做到全檢等。如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的情況 30 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 應(yīng)制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致 ? 工藝規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容： ? 品名以及代號(hào) ? 成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查 ? 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量 ? 所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號(hào)和用量，對(duì)加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明） ? 最終物料平衡限度，必要時(shí)，應(yīng)說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 31 藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 主要設(shè)備一覽表及說明 ? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗(yàn)、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào) ? 詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時(shí)間