【正文】 N NO OH 3 C H 2 COC H3OHN HN NO OH 3 C H 2 COO HOHN HN NO OH 3 C H 2 COO O C H3OC l C O O C H2C H3N ( C H 2 C H 3 ) 36 A P AN a O HNSOC H3C O O N aHHNHOHN HN NO OH 3 C H 2 COC H33. DCC法 ? 4. 固相酶法 ? 用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與 6APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。 NSOC H 3C H 3C O O HHHHNOPenicillins的性質(zhì) Penicillins類(lèi)化合物母核由 β 內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力都比較大 ? 結(jié)構(gòu)中 β內(nèi)酰胺環(huán) 中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使 β內(nèi)酰胺環(huán)破裂 青霉素的化學(xué)性質(zhì)及特點(diǎn) 堿性條件下 N H O S H O O H H N H O N H O S H O O H H N H H O O H C O 2 N H O S O H H N H H O H g C l 2 N H O C H O C O O H S H N H 2 O H o r E n z y m e P e n i c i l l o n i c A c i d P e n i l l o i c A c i d P e n i l l o a l d e h y d e + P e n i c i l l a m i n e OH+ or Enzyme Penicilloic acid HgCl2 OH CO2 對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排 N HOSHO O HHNH OH+H+NSO HHNHH OSO HNHOOONP e n i l l i c A c i dH+p H = 4 . 0H O O CN HOC H OC O O HS HN H2P e n i l l o a l d e h y d e+P e n i c i l l a m i n e對(duì)羰基親核反應(yīng) 分解 重排 PH=4 青霉二酸 青霉醛 青霉胺 CO2 對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，重排 PH=2 or HgCl2 青霉酸 +青霉醛酸 △ 青霉醛 N HOSHO O HHNH ON HOSO HHNHH ON HOC H ON HOC H OH O O C C O2P e n i l l o i c A c i dP e n i l l o a l d e h y d e+H+ o r H g C l2P e n a l d i c A c da β 環(huán)開(kāi)裂 ,CO2 a HOOC b b β 內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定， β 環(huán)開(kāi)裂、活性降低或消失 遇胺醇不穩(wěn)定 (semisynthetic penicilin analogues) ? 天然青霉素中青霉素 V可以口服，不易被胃酸破壞。 二、分類(lèi)： 細(xì) 菌： β內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韋 寄生蟲(chóng)：青蒿素、阿苯達(dá)唑 按病原性微生物 根據(jù)來(lái)源 天然： 大蒜中大蒜素 黃連中的黃連素 海洋魚(yú)中的魚(yú)素 人工合成： 微生物發(fā)酵 半合成 —— 阿莫西林等 全合成 —— 氯霉素、喹諾酮類(lèi) 動(dòng)植物提取 三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中的地位 感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是 影響人類(lèi)健康的三大疾病 感染藥物臨床應(yīng)用 術(shù)后預(yù)防 感染疾病治療 基礎(chǔ)疾病引發(fā)的合并感染 藥物研發(fā)及市場(chǎng)份額 91— 00年全球上市新藥 441個(gè) 其中抗感染藥 103個(gè)，占 23%；心血管 68個(gè)，占15%；抗腫瘤及輔助藥 57個(gè)，占 13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng) 54個(gè)；消化系統(tǒng) 30個(gè)。 ? 青霉素在臨床使用時(shí)，對(duì)某些病人易引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。 苯唑西林 ,氯唑西林等 （ P265） (Oxacillin Sodium) 苯唑西林系列 NSOC H 3C H 3C O O HHHHNOON C H 3R1R 2苯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = H氯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = C l氟 氯 西 林 R 1 = F R 2 = C l雙 氯 西 林 R 1 = C l R 2 = C l⑶ 半合成的廣譜青霉素 NSOC H 3C H 3C O O HHHNHOH OHN H 2NSOC H 3C O O HHHNHONSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 2H ON H 2O C H 3青霉素 N 氨芐西林 阿莫西林 NSOC H 3C H 3C O O HHHNHONSOC H 3C H 3C O O HHHNHOH O 2 C H O 3 S羧芐西林 磺芐西林 阿莫西林 Amoxicillin ? 化學(xué)名為 (2S， 5R， 6R)3， 3二甲基 6[(R)()2氨基2(4羥基苯基 )乙酰氨基 ]7氧代 4硫雜 1氮雜雙環(huán)[]庚烷 2甲酸三水合物 ((2S， 5S， 6R)3， 3Dimethyl6[(R)() ? 2amino2(4hydroxyphenyl)acetamido]7oxo4thia1azabicyclo []heptane2carboxylic ? acid trihydrate)。 頭孢菌素穩(wěn)定性 NSHHOHNRO O C H3O O HOH O NSHHOHNROC H 2O O HH ONSHHOHNRO O C H 3O O HONSHHOHNRO O HO O HNSHHOHNROOO3 H y d r o x y c e p h a l o s p o r i n C e p h a l o s p o r i n L a c t o n e頭孢菌素類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)改造 NSOC O O HC O H NC H 2 O C O C H 3H HR抗 菌 譜 的決 定 基 團(tuán)抗 菌 活 性藥 物 代 謝β 內(nèi) 酰 胺 酶 穩(wěn) 定 性抗 菌 活 性? Ⅰ . 7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性。 第一代 對(duì) G的 β 內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。由于 C6上的羥基與C5a上的氫正好處于反式構(gòu)型，在酸性條件下有利于發(fā)生消除反應(yīng)。 ? 堿性條件下： ? 在堿性條件下，由于 O