【正文】 氯霉素 Chloramphenicol C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l2? 化學(xué)名為 D蘇式 ()N[a(羥基甲基 )b羥基對(duì)硝基苯乙基 2,2二氯乙酰胺 (DThreo ? ()N[a(hydroxymethyl)bhydroxypnitrophehyl2,2dichloro acetamine])。 1952年發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由紅色 鏈絲菌產(chǎn)生，有三種結(jié)構(gòu)相似的組分混合： 紅霉素 A：活性強(qiáng) B:活性小 ,毒性大 C:活性小于 A 紅霉素 A為活性代表； B及 C為雜質(zhì) ? 性質(zhì)： ? 堿性：含叔按結(jié)構(gòu)，顯弱堿性 ? 水解：內(nèi)酯及甙鍵，對(duì)酸及堿不穩(wěn)定， PH=7穩(wěn)定 ? 脫水環(huán)合： H+下 C9=O和 C6OH發(fā)生脫水反應(yīng) ? 作用：耐藥的金葡菌、溶血性鏈球菌敏感 ? 缺點(diǎn)： ★ 水溶性差，只能口服 ? ★ 與乳糖醛酸成鹽為乳糖酸紅霉素（注射用） ? ★ 因易在胃中破壞 — 將紅霉素脫氧氨基糖 OH成酯： ? 如琥乙紅霉素（利君沙），可口服 氯霉素類抗生素 ? 一、氯霉素及其衍生物 (Chloramphenicol and its Derivatives) C H 2 O HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O HH 3 C O 2 SHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O C O C H 2 C H 2 C O 2 HO 2 NHH OH N H C O C H C l 2C H 2 O C O C 1 5 H 3 1O 2 NHH OH N H C O C H C l 2氯霉素 甲砜霉素 琥珀氯霉素 棕櫚氯霉素 氯霉素的作用機(jī)理 ? 抑制細(xì)菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能與細(xì)菌的 70S核糖體的 50S亞基可逆性結(jié)合，從而特異性地阻斷氨酰 tRNA與核糖體上受體結(jié)合，抑制肽鏈的延長(zhǎng)，人的某些細(xì)胞線粒體中的 70S核糖體與細(xì)菌相同，因此氯霉素可通過(guò)抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰嬰綜合癥。主要包括五個(gè)方面： 1. 于細(xì)菌核蛋白體 30S亞基結(jié)合，使其不能形成 30S始動(dòng)復(fù)合物； 2. 引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤： 3. 抑制70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)； 4. 抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第 1個(gè)tRNA自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成； 5. 抑制 70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥性主要是由于抗性造成的。 O H O HN ( C H 3 ) 2O HC O N H 2OOC H 3O HH HO H, H C l , 1 / 2 H 2 O , 1 / 2 C H 3 C H 2 O H四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系 ? 1. 四環(huán)素類抗生素結(jié)構(gòu)中的四環(huán)是生物活性所必須的結(jié)構(gòu)， A環(huán)中 14位的取代基是抗菌活性基本藥效團(tuán)，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可在酰胺基上的氫進(jìn)行改變理化性質(zhì)的前藥修飾。差向異構(gòu)體的活性不僅減弱，而且毒性為四環(huán)素的 2~3倍，主要毒性為可引起 Fanconi綜合征，腎小管的在吸收功能受損，產(chǎn)生煩渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血鉀、高尿酸血癥和酸中度。 ? 四環(huán)素類抗生素在干燥條件下固體都比較穩(wěn)定，但遇日光可變色。 第二代 對(duì) G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì) G的作用較為優(yōu)異。頭孢菌素 P抗菌活性中等，但耐藥性強(qiáng)。它的結(jié)構(gòu)與青霉素 G的差別是 6位酰胺基上是苯氧甲基，為吸電子基團(tuán)，可降低羥基上的電子密度，從而阻止了側(cè)鏈羰基電子向 β內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性，根據(jù)同系物原理設(shè)計(jì)合成了在酰胺基 α位引入 O、 N、 X等電負(fù)性原子的衍生物。 特點(diǎn)：由生物體產(chǎn)生或人工合成 低濃度 有機(jī)物質(zhì) 對(duì)他種生物體有抑制作用 名稱演變：抗生素 —— 抗菌素 —— 抗生素 6070年 80年后 作用 抗 菌：真菌、細(xì)菌 抗腫瘤：博來(lái)霉素治療皮膚癌 抗寄生蟲：巴龍霉素（氨基糖甙類） 治療阿米巴痢疾 心腦血管疾病：兩性霉素 B具有降膽固醇作用 他汀類美伐他汀 —— 桔青霉菌中產(chǎn)生 刺激植物生長(zhǎng)：赤霉素 分類 按抗生素的抗菌譜 適合臨床用藥 按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) β 內(nèi)酰胺抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 四環(huán)素類抗生素 氨基糖甙類抗生素 氯霉素類 作用機(jī)制 抑制細(xì)菌 細(xì)胞壁 干擾蛋白質(zhì) 合成 作用機(jī)制 干擾核酸 的復(fù)制 作用細(xì)菌 細(xì)胞膜 氨基糖苷類 /四環(huán)素類 多烯類、多粘菌素 利福霉素 /博來(lái)霉素 β內(nèi)酰胺類 (βLactam Antibiotics) ?內(nèi)酰胺抗生素的分類 基本結(jié)構(gòu)：分子中含有由四個(gè)原子組成 β內(nèi)酰胺環(huán) ★ 是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán) ★ 和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用 抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。 ★ 因 β內(nèi)酰胺由四個(gè)原子組成，分子張力較大，化學(xué) 性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活。 耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 天然青霉素 V對(duì)酸穩(wěn)定 因 C6側(cè)鏈含吸電子基團(tuán) O 降低側(cè)鏈羰基上氧的電子 密度，不能對(duì)內(nèi)酰胺進(jìn)攻。頭孢菌素 N抗菌活性較低，而頭孢菌素 C的抗菌譜廣、毒性較小。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣 。在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。四環(huán)素與其 4差向異構(gòu)體在一定的條件下以動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系而互存。 ? 2. C11C12a位的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對(duì)抗菌活性至關(guān)重要。原敏感均獲得抗性基因后就形成耐藥菌，這種抗性基因存在與質(zhì)?；蛞孜蛔又小? 細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制 ? 為通過(guò)產(chǎn)生滅火酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過(guò)改變細(xì)菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。細(xì)菌對(duì)氯霉素耐藥機(jī)制主要通過(guò)質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶是氯霉素轉(zhuǎn)化為乙酰化衍生物而滅活。 氯霉素結(jié)構(gòu) O 2 N CH CH C H 2 O HN H C O C H C l 2O H﹡ ﹡ 含 2個(gè) C ﹡ O2NO HHHH OH NOC lC lH123( R )( R )本品為天然抗生素中可全人工合成的抗生素 氯霉素的立體結(jié)構(gòu) N O 2CCC H 2 O HH O HH N H C O C H C l 2N O 2CCC H 2 O HH O HH N H C O C H C l 2N O 2CCC H 2 O HH O HC l 2 H C C O H N HN O 2CCC H 2 O HH O HC l 2 H C C O H N H1 R2 R1 S2 S1 S2 R1 R2 SD ( ) T h r e o L ( + ) T h r e o L ( ) E r y t h r oD ( + ) E r y t h r oOHHH O HC H OHHOHOHC H OHOOHHHH OHHO HC H OC H OD（ ） L（ +） D（ ）