【正文】 計算。濕顆粒各項指標(biāo)應(yīng)符合要求。 ? 合格標(biāo)準(zhǔn)：性狀： 本品為 黃棕 色的 稠膏 ；相對密度： （ 60～ 70℃ ）； 萊陽梨止咳稠膏 濃縮 工序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄見附表 18。 序驗證 ：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 合格標(biāo)準(zhǔn) ： 過 65 目 100%，過 80 目≤ 60% ；收率： ≥ 96%； 物料平衡： 99～ 100%。 百合飲片 粗粉碎工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 11。 粗粉 滲漉 濃縮 工序驗證 ：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 取桔梗粗粉 ， 加適量 60%乙醇濕潤，密閉放置 610 小時，移入滲濾罐中，用 60%乙醇做溶媒，高出藥面 10 ㎝左右 ； ? 浸泡 24 小時后，以每分鐘 2338ml 滲濾（不斷加入溶媒，補充流出量），收集初濾液，另器保存?zhèn)溆谩Ｆ扑槠?、斧頭片等總的異形片不得超過 10%； 桔梗切制 工序驗證檢查數(shù)據(jù)見附表 5。同檔藥材要做到外觀質(zhì)量的均一，同檔藥材的直徑不能相差一倍。 5. 驗證相關(guān)文 件 相關(guān)工藝文件 已 驗證的主要設(shè)備 驗證系統(tǒng)名稱 文件編號 是否批準(zhǔn) 備 注 XT720 洗藥機 再驗證 TYTS0402301 CTC1 熱風(fēng)循 環(huán)電汽烘箱 再驗證 TYTS0402701 QYJ200 直切式切片機 再驗證 TYTS0402501 HLSG250 混合制粒機 再驗證 TY— TS0403601 CTCⅣ 熱風(fēng)循環(huán)烘箱 再驗證 TY— TS0403401 SYH600 三維運動混合機 再驗證 TY— TS0403501 DXDK40II 顆粒包裝機 再驗證 TY— TS0404201 本產(chǎn)品所需文件及編號 編 號 SOP 名稱 粉篩崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 提取崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 濃縮崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī) 程 稱量崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 制粒崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 顆粒干燥崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 整粒崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 總混崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 顆粒內(nèi)分裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 外包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 電子秤標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 WZⅢ 1000 三效蒸發(fā)器 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 7 頁 共 43 頁 藥材的前處理及提取、濃縮工藝驗證 凈制、切制工序驗證 驗證目的：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 4. 再 驗證范圍 適用于 萊陽梨止咳 顆粒 生產(chǎn)工藝的 再 驗證。桔梗原藥材長度一般在 7～ 20 ㎝，長度在 15～ 20 ㎝者為大檔，長度在 10～ 15 ㎝者為中檔， 10 ㎝以下者為小檔； ? 檢查項目： 雜質(zhì)、灰屑 ；檔次； ? 合格標(biāo)準(zhǔn)： 雜質(zhì)、灰屑＜ 2%。片厚： 24mm， 不得超過該標(biāo)準(zhǔn)的 1 ㎜，超過即視為異形片。 滲漉 濃縮 工序驗證 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 10 頁 共 43 頁 ：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 北沙參飲片 粗粉碎工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 9。 ? 合 格標(biāo)準(zhǔn) ： 過 24 目 100%，過 65 目≤ 40% ；收率： ≥ 96%； 物料平衡： 99～ 100%。 ? 領(lǐng)取遠志飲片； ? 將 遠志 飲片 過 65 目的粉碎機粉碎， 稱取 粉碎 后 樣品 50g ,置分樣篩中 ,左右往返 3 分鐘 ,取 3 個樣進行粒度分析，應(yīng)符合要求。 ? 取 麻黃飲片，加水煎煮二次，第一次加水 810 倍，第二次加水 68 倍，均為 2 小時，合并煎液，澄清、過濾 ； ? 蒸汽壓力： ≤ ； 罐內(nèi)壓力：≤ Mpa； ? 煎煮溫度： 100℃ ； ? 過濾濾材孔徑 ： 120 目 麻黃提取液煎煮工序 驗證檢 查數(shù)據(jù)見附表 15。 試驗條件 ? 將 生產(chǎn)處方量麻黃提取 液、百合流浸膏、遠志流浸膏、北沙參流浸膏、桔梗流浸膏 投 于 ZN500 真空減壓濃縮器 中 ，加熱濃縮至 規(guī)定 相對密度的 稠 膏，稱定重量 ； ? 濃縮真空度： ； ? 濃縮加熱蒸汽的壓力： ≤ ； ? 濃縮的溫度： 60～ 65℃ ； ? 檢查項目：性狀、 相對密度 、清膏收率等。將濕法混合制粒機中得到的顆粒加入搖擺制粒機中，用 16 目網(wǎng)進行第二步制粒， 取樣，考察其成粒的完整性和粒度均勻性。 試驗條件： ? 整粒篩網(wǎng)目數(shù)： 10 目； ? 混合時間： 20 分鐘 ； ? 檢查項目： 性狀 、細度、溶化性 、水分 ； ? 合格標(biāo)準(zhǔn)：混 合 后 顆粒 各項指標(biāo)均符合 萊陽梨止咳 顆粒 中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 ? 檢查項目：外觀、 密封性 試驗 、裝量差異 。在 小 盒的規(guī)定的位置上打印，紙箱上用印章印字。 8. 擬定再驗證周期 驗證小組根據(jù)驗證實施情況，擬定出再驗證周期，報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組審批。 2．設(shè)備（公用系統(tǒng)）應(yīng)按批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)使用、維護保養(yǎng)程序進行操作、維護和保養(yǎng)。 %以內(nèi) 水 分 不得過 % 微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 細菌數(shù)：不得過 800cfu/g 霉菌和酵母菌數(shù)：不得過 80cfu/g 大腸埃希菌：每 1g 不得檢出 驗 證 結(jié) 果 評 定 檢查人 /日期： 復(fù)核人 /日期： 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 44 頁 共 43 頁 驗證證書 ★★★★★★★ ★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★ 根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，對 驗證。 ? 檢查項目： 印字質(zhì)量；包裝好的 萊陽梨止咳 顆粒 數(shù)量、所放說明書和裝箱單以及封盒牢固程度； 成品質(zhì)量； 小 盒、說明書等的物料平衡；成品收率。 收率： ≥ 96%； 平衡指標(biāo)： 99～ 101%。 顆粒分裝 工序驗證 驗證目的：確認(rèn) 按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 干燥 工序 驗證 驗證目的：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 合 格標(biāo)準(zhǔn)：性狀： 本品為 淺黃綠 色的 稠膏 ；相對密度： （ 60～ 70℃ ）； 萊陽梨稠膏 濃縮 工序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄見附表 19。 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 13 頁 共 43 頁 、濃縮工 序驗證 ：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 用 60%乙醇做溶媒，浸漬后，以每分鐘 412ml的速度緩緩滲漉，收集初漉液 ，另器保存?zhèn)溆茫? ? 繼續(xù)滲漉，等有效成分完全漉出，收集續(xù)漉液，在 60℃以下濃縮至稠膏狀，加入初濾液，混勻 ，滴加濃氨試液適量使微顯堿性，并有氨臭， 用 60%乙醇 稀釋至一定量， 靜置，俟澄清，取上清液濃縮 即得 。繼續(xù)滲濾，將收集的 續(xù)濾液用低溫收集乙醇，殘液再用低溫蒸發(fā)成稠膏狀 ， 加入初濾液攪勻， 調(diào)至 含醇量 40%左右，靜止 24 小時，取上清液濃縮，濃縮至 規(guī)定量 。 ? 檢查項目：性狀、 相對密度 ； ? 合格標(biāo)準(zhǔn)： 性狀： 本品為 淺 黃色的液體 。 桔梗粗粉 滲漉 濃縮工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 8。 ：確認(rèn)按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 將凈制好的 桔梗 用滾筒式洗藥機洗凈， 用溫水浸泡 2～ 4 小時至六、七成透 ； ? 檢查項目： 藥材潔凈度 、 腐敗、霉變藥材 、 傷水藥材 、 未潤透藥材 及 潤透程度 ； 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 9 頁 共 43 頁 ? 合格標(biāo)準(zhǔn)： 軟化后的藥材，無泥沙等雜質(zhì)；無干心，無傷水、腐敗，無霉變異味，軟硬適度，潤透程度一致；未潤透的不得超過 10%，傷水的不得超過 3%。 試驗條件 ? 將上述 軋取的 萊陽梨汁 加入 WZⅢ 1000 三效蒸發(fā)器 中，加熱濃縮至相對密度 至規(guī)定值 ，加入生產(chǎn)處方清膏量 %的苯甲酸鈉； ? 濃縮真空度： Ⅰ效： － 、Ⅱ效： － 、Ⅲ效： － ； ? 濃縮加熱蒸汽的壓力： ～ ； ? 濃縮的溫度： Ⅰ效： 80～ 85℃ 、Ⅱ 效： 70～ 75℃ 、Ⅲ效： 60～ 65℃ ； ? 檢查項目：性狀、 相對密度 ； ? 合格標(biāo)準(zhǔn)： 性狀： 應(yīng) 為紫紅色的清膏 ；相對密度： ～ 。 技術(shù)類文件之 工藝再驗證 文件 編碼： TY— TS0404401 生產(chǎn)工藝再驗證方案 萊陽梨止咳顆粒 Laiyangli Zhike KeLi 2020－ 08 月制定 山 東 泰 誼 制 藥 有 限 公 司 SHANDONG TAIYI PHARMACEUTICAL CO.,LTD 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 1 頁 共 43 頁 驗證立項申請表 驗證立項題目 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝 再 驗證 立項編號 驗 證 原 因 周期性再驗證 驗證形式 再 驗 證 立 項 部 門 生產(chǎn)技術(shù) 部 申請日期 年 月 日 驗 證 對 象 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝 驗證目的 及驗證內(nèi)容 主管部門 審核意見 年 月 日 對驗證方案 的編制及 實施要求 驗證總負 責(zé)人批準(zhǔn) 簽 名 : 年 月 日 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 2 頁 共 43 頁 驗證立項審批表 驗證項目名稱 驗證項目編號 項目驗證范圍 實施驗證小組 驗證小組組長 項目驗證原因 申請人 日 期 項目驗證審核 審核人 日 期 項目驗證批準(zhǔn) 批準(zhǔn)人 日 期 萊陽梨止咳顆粒生產(chǎn)工藝再 驗證方案 第 3 頁 共 43 頁 再 驗證方案 審批 驗證項目名稱： 萊陽梨止咳 顆粒