【正文】 產(chǎn)品開發(fā) 系統(tǒng)回顧 物料管理 調(diào)查 培訓(xùn) 審計(jì) 供應(yīng)商 控制 實(shí)驗(yàn)室 控制 產(chǎn)品 穩(wěn)定性 管理 驗(yàn)證 92 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（ 1） ? 質(zhì)量職責(zé)的明確 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)應(yīng)貫切于藥品生產(chǎn)的始終 質(zhì)量管理職責(zé)已經(jīng)融入藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)之中 ? 質(zhì)量部門職責(zé)： （ 1）產(chǎn)品處置； （ 2）原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的物理檢檢、化學(xué)檢驗(yàn)及微生物學(xué)檢驗(yàn)； （ 3）微生物學(xué)的監(jiān)測(cè)及檢驗(yàn) （ 4）穩(wěn)定性檢驗(yàn) （ 5）環(huán)境監(jiān)測(cè)及分析 （ 6）工藝可靠性復(fù)查及審批，如工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、無菌灌裝驗(yàn)證等等； （ 7）試制的質(zhì)量保證； （ 8）客戶的投訴處理； （ 9）內(nèi)部審計(jì)及供應(yīng)商審計(jì)； （ 10）產(chǎn)品的年度回顧 （ 11）變更控制（計(jì)劃性和非計(jì)劃性） 93 質(zhì)量管理系統(tǒng) 總經(jīng)理 技術(shù)質(zhì)量部 質(zhì)量部 QC QA 標(biāo)準(zhǔn)化管理 供應(yīng)商審計(jì) 物料倉儲(chǔ)檢查 原料藥車間質(zhì)量檢查 前處理車間質(zhì)量檢查 制劑車間質(zhì)量檢查 外用藥車間質(zhì)量檢查 工程保障檢查 質(zhì)檢過程控制 批審核放行 GMP自檢 技術(shù)檔案管理 用 戶 投 訴 包裝材料檢查 工藝用水檢查 原輔料檢驗(yàn) 半成品檢驗(yàn) 成 品 檢 驗(yàn) 微生物檢查 無 菌 檢 查 穩(wěn)定性考察 潔凈度檢查 94 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（ 1） WHO質(zhì)量控制的基本要求如下： 95 質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)（ 1） ?WHO關(guān)于藥品質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保： 96 97 第三部分：如何進(jìn)行質(zhì)量管理系統(tǒng)自檢？ ? 質(zhì)量管理自檢的范圍 ? 質(zhì)量管理自檢的方法 ? 根據(jù)質(zhì)量管理工作的重點(diǎn)制定檢查表 ? 案例 98 質(zhì)量管理自檢的范圍 ? 質(zhì)量機(jī)構(gòu)、人員、職責(zé) ? 文件控制 ? 批記錄審核 ? 偏差處理 ? 變更控制 ? 產(chǎn)品年度回顧 ? GMP自檢 ? 客戶投訴處理 ? 不合格品處理 ? 返回產(chǎn)品（退貨） ? 驗(yàn)證管理 ? 產(chǎn)品收回 ? GMP培訓(xùn) ? 實(shí)驗(yàn)室控制 化學(xué)實(shí)驗(yàn)室 微生物實(shí)驗(yàn)室 ? 穩(wěn)定性試驗(yàn) ? 供應(yīng)商審計(jì) ? 不良反應(yīng) 99 質(zhì)量管理系統(tǒng)的自檢方法 ? 目的： 重點(diǎn)檢查相關(guān)程序的符合性和適宜性 重點(diǎn)檢查相關(guān)程序執(zhí)行的有效性 ? 檢查信息來源 相關(guān)的質(zhì)量記錄（批記錄的審核、偏差處理單，物料銷毀記錄等） 有關(guān)的文件檔案（產(chǎn)品年度回顧、自檢報(bào)告、驗(yàn)證文件等） 現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)（實(shí)驗(yàn)室的現(xiàn)場(chǎng)管理、偏差處理的糾正措施處理的現(xiàn)場(chǎng)確認(rèn)等） ? 方法 分系統(tǒng)進(jìn)行檢查，如化學(xué)實(shí)驗(yàn)室、變更管理、投訴處理、驗(yàn)證管理等小系統(tǒng)。 這些活動(dòng)的總和稱為質(zhì)量保證。 ●查信息來源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件 注冊(cè)資料、中國藥典、驗(yàn)證報(bào)告。 48 文件系統(tǒng)自查的方法（ 2） ● 要素法 ●優(yōu)點(diǎn) 系統(tǒng)性較強(qiáng)，不容易發(fā)生檢查的漏項(xiàng)情況。 ●職能法：以職能部門確定的職責(zé)為線索，追溯該部門與GMP相關(guān)的管理要求是否都建立了相關(guān)的符合性文件。財(cái)務(wù)有核銷憑證 。 、條件和標(biāo)識(shí)。 24 文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作（ 1） ? 建立完善文件管理系統(tǒng)，保證文件的權(quán)威性、系統(tǒng)性 有一套完善的文件體系、規(guī)范、指導(dǎo)、證實(shí)生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動(dòng)； 文件目錄是否完整、文件分類便于識(shí)別； 所制的文件種類、文件名稱、文件內(nèi)容應(yīng)覆蓋、符合 GMP條款要求，包括 : 廠房設(shè)施、設(shè)備管理制度 物料管理制度 衛(wèi)生管理制度 驗(yàn)證管理制度 文件管理制度 生產(chǎn)管理制度（生產(chǎn)工藝規(guī)程、 SOP、批生產(chǎn)記錄） 質(zhì)量管理制度（產(chǎn)品審核、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、產(chǎn)品穩(wěn)定 性考察、批檢驗(yàn)記錄等） 其他管理制度（職責(zé)、培訓(xùn)等） 25 文件管理系統(tǒng)的重點(diǎn)工作（ 2） ? 建立有效文件的管理流程，維護(hù)文件的有效性 制定相應(yīng)的文件管理程序 文件實(shí)施前由授權(quán)人審批適用性： 防止使用失效或作廢的文件，防止誤用： 工作需要的場(chǎng)所應(yīng)能得到相應(yīng)的文件的有效版本： 保留已作廢、過時(shí)的文件，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)： 文件的更改要對(duì)更改的內(nèi)容的審批、更改防方法、更改的標(biāo)識(shí)要進(jìn)行控制。 ? 企業(yè)必須有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)方法、指令、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及各種記錄。 8 WHO GMP 關(guān)于文件 良好的文件是質(zhì)量保證體系必不可少的基本部分，應(yīng)涉及 GMP的各個(gè)方面，其目的是確定所有物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗(yàn)方法： 保證所有從事生產(chǎn)人員知道應(yīng)該做什么、什么時(shí)候去做，確保具備藥品釋放所必須的全部資料；提供審查線索，以便對(duì)懷疑為不合格產(chǎn)品的歷史進(jìn)行調(diào)查。 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原料、包材、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)予批準(zhǔn)并有日期，若可能，應(yīng)制定中間體或半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 . 文件不能是手寫的。 5 EU GMP關(guān)于文件 —Chapter4 確定產(chǎn)品、物料標(biāo)準(zhǔn)，這是對(duì)質(zhì)量的基本評(píng)價(jià)。 . 文件內(nèi)容明確：題目、種類及目的描述清楚，按順序排列，檢查起來容易，復(fù)制的文件應(yīng)清晰、易讀。 數(shù)據(jù)可以用電子記錄系統(tǒng)，照相或其他可靠的方法，但應(yīng)有與系統(tǒng)相關(guān)的詳細(xì)程序，應(yīng)檢查記錄的準(zhǔn)確性。 (b) 在實(shí)施各種生產(chǎn)和加工控制功能中，遵循已制定的生產(chǎn)和加工控制程序。 6301 企業(yè)是否制定產(chǎn)品質(zhì)量管理文件，包括：藥品的申請(qǐng)和審批文件：物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢驗(yàn)操作規(guī)程：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察：批檢驗(yàn)記錄等。 ? 若沒有良好的文件管理系統(tǒng)對(duì)指令和記錄進(jìn)行規(guī)范，是很難進(jìn)行質(zhì)量保證的。從檢查員的缺陷項(xiàng)目記錄表所反映的事例分析，目前企業(yè)存在的主要問題如下： 文件可操作性較差 流程描述與實(shí)際不符 缺乏異常情況下處理流程 文件制定前沒有事先充分征求管理人員和使用者意見 文件發(fā)放控制體系不嚴(yán)密，隨意變更。 。 39 缺陷分析 ? 檢驗(yàn)的原始記錄問題 ? 檢驗(yàn)記錄中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件 —缺儀器的名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù) —對(duì)照品的批號(hào)、含量和來源 —滴定液的名稱和濃度及校正值 —實(shí)驗(yàn)的時(shí)間、溫濕度等 —缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù) ? 記錄不規(guī)范，數(shù)據(jù)不原始 —缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù) —關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改未蓋校正章 —記錄照抄標(biāo)準(zhǔn) —實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象未進(jìn)行記錄描述 40 缺陷分析 ? 6801是否建立批記錄，批記錄是否及時(shí)填寫、字跡清晰、內(nèi)容真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復(fù)核人簽名（缺陷出現(xiàn) %） —記錄的設(shè)計(jì)不夠合理，（無物料凈重、毛重、去向 …… ） —記錄人員的培訓(xùn)不到位 —記錄不完整、不具有及時(shí)性、原始性 —有效數(shù)據(jù)與計(jì)量衡器的精度不符合 —修改不符合規(guī)定 —缺乏可追溯性 —關(guān)鍵過程無物料平衡計(jì)算 批生產(chǎn)記錄是最重要的記錄文件。 ●詢問相關(guān)操作人員 只知道本公司產(chǎn)品生產(chǎn)用物料的規(guī)定，對(duì)接受委托生產(chǎn)的物料和生產(chǎn)過程有關(guān)管理規(guī)程情況，不知該誰負(fù)責(zé)；也未看見或接受過相關(guān)培訓(xùn)。 ? 文件總目錄未涵蓋：驗(yàn)證方案、記錄、職責(zé)文件 ? 文件編碼體系缺乏擴(kuò)展性 52 案例 3 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 原 GMP文件體系分類 文件 申報(bào)注冊(cè)文件CP 技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)JB 工作標(biāo)準(zhǔn)YS 驗(yàn)證類 （驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告等） 通用 1 生產(chǎn) 2 質(zhì)量3 設(shè)備4 物料5 驗(yàn)證管理 標(biāo)準(zhǔn) 操作 管理 標(biāo)準(zhǔn) 53 案例 3 企業(yè)文件系統(tǒng)自查情況 編碼系統(tǒng)復(fù)雜： 例如：驗(yàn)證類文件編號(hào)（預(yù)確認(rèn)？） 驗(yàn)證總計(jì)劃 驗(yàn)證計(jì)劃 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 XxVMPR XxVPNR XxVP001 XxVR001 XxIQVR001 XxOQVR001 XxPQVR001 XxVS001 54 第二步 查文件的控制 ● 目的：查文件的管理是否依照文件控制程序執(zhí)行， 文件的起草、審核、批準(zhǔn)，發(fā)放是否依照規(guī)定執(zhí)行； 檢查過期文件、作廢文件的保存方法是否符合要求 查文件更改控制是否符合要求 查現(xiàn)場(chǎng)使用文件是否為有效版本 ●查信息來源： 文件目錄、現(xiàn)行的文件、組織機(jī)構(gòu)圖、企業(yè)人員花名冊(cè) 文件管理相關(guān)記錄，如文件發(fā)放控制單、文件匯稿單、文件變更單等。 ? QA不是單獨(dú)的職能單位，而是所有可能以任何方式影響產(chǎn)品質(zhì)量的員工的責(zé)任。 84 GMP（ 98）對(duì) “ 質(zhì)量管理 ” 的檢查條款要求 ? 7401 85 第二部分：如何實(shí)施質(zhì)量管理 ? 案例分析 ? 質(zhì)量管理工作重點(diǎn)一 質(zhì)量管理的職責(zé) QA部門的工作目標(biāo) QA的職責(zé) QA的日常工作 ? 質(zhì)量管理工作重點(diǎn)二 突出質(zhì)量保證的參與力度，保證相關(guān)程序的有效執(zhí)行 以偏差處理為案例進(jìn)行系統(tǒng)分析 86 案例分析： ? AAA注射液 pH值項(xiàng)目不合格 87 案例背景 ? XX公司生產(chǎn) AAA注射液，在 20xx年 10月生產(chǎn)的 20xx10088批號(hào)產(chǎn)品，在經(jīng)過公司成品檢驗(yàn)合格，報(bào)中檢所的檢驗(yàn)，報(bào)送樣品經(jīng)中檢所檢驗(yàn)，其中 pH值項(xiàng)目結(jié)果為 ，超出規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（ ），被判整批不合格，損失達(dá) 460萬元。程序要求對(duì)復(fù)測(cè)的原因進(jìn)行書面解釋嗎 ? – 檢查過去 6個(gè)月 LAL內(nèi)毒素測(cè)試結(jié)果： ? 是否進(jìn)行過復(fù)測(cè) ? ? 如果是，是否有對(duì)第一次測(cè)試結(jié)果無效的調(diào)查報(bào)告 ? – 檢查過去一年中任何無菌試驗(yàn)復(fù)測(cè)的調(diào)查報(bào)告。 ? 實(shí)驗(yàn)室管理 ? OOS管理（超差管理） ? 計(jì)量管理 ? 工藝管理 ? 驗(yàn)證管理 89 案例啟示 ? GMP的實(shí)施不只是條款的符合； ? GMP實(shí)施的內(nèi)涵是保證員工的工作的質(zhì)量，最終保證產(chǎn)品的質(zhì)量； ? GMP實(shí)施是管理與技術(shù)結(jié)合； ? GMP實(shí)施要體現(xiàn) QA的質(zhì)量參與。包括