【正文】 7。那么為了減少膠塞中水分對冷凍干燥制品的水分含量的影響，除了盡量減少膠塞中的殘留水分以外，還可考慮選擇更加合適的包裝。%。分別于第0個月，第1個月，第2個月，第3個月，第6個月取樣檢測樣品的水分含量，每個時間點的樣品均取3個進(jìn)行檢測，以其平均值作為報告值，結(jié)果見下圖8：圖8 兩個規(guī)格乳糖凍干品在40177。1) 預(yù)凍：40186。但是從膠塞中遷移到凍干品的水的重量占膠塞中水分總重量的比例則類似。5%RH的條件下存放2個月后，%，乳糖凍干塊的顏色由初始的白色變成了淡黃色。將制得的樣品分別存放于40177。我們將5%的乳糖溶液按1ml/瓶的灌裝量灌裝于7ml的低硼硅管制瓶（重慶正川），分別半加塞（海華膠塞20mm，清洗，121186。.(n=3)。而在二次干燥過程中，由于膠塞溫度較低，其水分也不易釋放出來。這是由于膠塞和凍干機(jī)的擱板未直接接觸，不能直接進(jìn)行熱傳遞。C熱空氣干燥4小時冷凍干燥前177。C 2) 一次干燥（升華干燥）：15186。壓塞結(jié)束后，由于凍干箱內(nèi)的壓力仍然小于箱外的壓力，所以需要通入干燥的壓縮空氣或其它氣體，以去除真空的狀態(tài)，然后方能打開凍干機(jī)箱門。4)　綜上所述，存放過程中膠塞的會重新吸水而導(dǎo)致水分含量增加，存放包裝條件的不同，對膠塞水分含量影響的程度也不同。%；存放20天后，水分增加的趨勢開始變緩；177。C滅菌30min，105176。膠塞在經(jīng)干燥處理后，在最終使用前，通常會存放一定的時間。C真空干燥。C熱空氣干燥1小時后的膠塞的水分含量相當(dāng)。為了避免存放過程可能對水分造成的影響，我們?nèi)「稍锖蟮哪z塞立即進(jìn)行水分含量檢測，結(jié)果見下表4：表4利用余熱進(jìn)行真空干燥后的膠塞水分含量膠塞名稱干燥方式水分含量（%）西氏利用滅菌后的余熱進(jìn)行真空干燥1小時177。C條件下干燥1小時是不夠的，干燥時間至少需要4個小時。C干燥能夠除去由于清洗和滅菌過程中膠塞所吸收的水分，與干燥前的膠塞水分含量相比，%（海華，105176。最常見的問題就是膠塞相互粘在一起，這是由于膠塞在先前制備中加入了硫化劑。C熱空氣干燥4小時[11]， Wang 等人使用的干燥方式為100176。4 干燥過程對膠塞的殘留水分影響本研究所用的（西氏、石家莊、海華）膠塞在經(jīng)過清洗和滅菌后，其水分含量會顯著增加，可能會導(dǎo)致膠塞的水分含量水平不符合產(chǎn)品使用時的要求。以避免因為滅菌時間過長而導(dǎo)致膠塞的一些物理性質(zhì)的改變（如密封性），不利于膠塞的正常使用。5%RH）的條件下進(jìn)行。因此在卡氏爐溫度為250 186。C。國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）推薦使用卡爾費休卡氏爐法進(jìn)行膠塞水分含量的測定。用卡氏滴定法測量時，所需的樣品量可以比質(zhì)量法要少24倍。膠塞的成分中含有一些揮發(fā)性的物質(zhì)（如硫化劑），在較高的溫度下，這些揮發(fā)性的物質(zhì)揮發(fā)出來，導(dǎo)致膠塞的重量減少，減失的重量增加，因此不能準(zhǔn)確測定膠塞中水分的含量 [5]。C75177。C65%RH的條件下30天的水分含量的情況。C條件下進(jìn)行了30分鐘和60分鐘的蒸汽滅菌。而且經(jīng)膠塞生產(chǎn)廠家硅化后的膠塞在運輸過程中可減少相互之間的磨擦，避免形成較多的顆粒物。可將其作為易吸潮類模型藥物來考察膠塞的處理過程對凍干品水分的影響。因此，由于水分含量的增加，導(dǎo)致樣品質(zhì)量下降，不能保證本品的安全性和有效性。5%的條件下存放，分別在第0個月，第1個月，第2個月，第3個月和第6個月取樣檢測樣品的水分含量，每個時間點的樣品均取3個樣品進(jìn)行檢測，以其平均值作為報告值，結(jié)果見下圖1:圖1　注射用拉氧頭孢鈉在40177。根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄ⅩⅨ J藥物引濕性實驗指導(dǎo)原則的要求，拉氧頭孢鈉在溫度為25℃177。最后，膠塞中的水分轉(zhuǎn)移至冷凍干燥制品的多少取決于初始膠塞的水分含量。膠塞水分研究的內(nèi)容包括膠塞的材質(zhì)，滅菌溫度和時間，干燥溫度和時間，存放的包裝和條件，冷凍干燥對膠塞水分含量的影響以及水分從膠塞中轉(zhuǎn)移至乳糖模型冷凍干燥品。摘 要存放過程中，由于膠塞中的水分有可能會轉(zhuǎn)移到冷凍干燥制品中，從而膠塞的水分會對冷凍干燥制品的水分含量造成影響。結(jié)果證明膠塞在滅菌過程中會吸收大量的水分。為了減少水分帶來的穩(wěn)定性問題，有必要選擇合適的膠塞以及對膠塞進(jìn)行合適的處理和保存。1℃，相對濕度為80%177。2186。為了解決這個問題，很有必要去研究樣品水分增加的原因是否是因為膠塞，膠塞對樣品的水分影響程度是怎樣的，應(yīng)怎樣將其影響降低到最小的程度。Dr. Heike Kofler[2]. Donovan[3]等人在其研究中也均使用了乳糖作為模型藥物。所以使用者一般都會選擇購買膠塞生產(chǎn)廠家已經(jīng)進(jìn)行硅化的膠塞。然后選擇對膠塞水分影響較小的滅菌條件作為后續(xù)研究的蒸汽滅菌條件。這些包裝形式為無包裝，一層聚乙烯膜包裝和兩層聚乙烯（PE）膜包裝。5%RH的條件下6個月，分別于第0個月，第1個月，第2個月，第3個月和第6個月取樣檢測乳糖的水分含量。所以使用卡爾費休卡氏爐法比專屬性不強(qiáng)的干燥失重法更適合于膠塞水分含量的測定。用卡氏滴定法來測量凍干品的水分含量時，先將稱重后樣品溶于甲醇溶液中，用Karl Fischer試劑進(jìn)行滴定，直到溶液由棕色變成黃色為止。其方法為將膠塞置于卡氏爐中，設(shè)定其溫度為140176。Sam Corveleyn[9]等人在測定膠塞水分含量的過程中，也將卡氏爐的溫度設(shè)置為250186。C的條件下，膠塞的處理方式對水分測定結(jié)果的準(zhǔn)確度并沒有太大的影響[4]。3 清洗和蒸汽滅菌對膠塞的殘留水分影響膠塞經(jīng)清洗后，為了保證其無菌，一般會進(jìn)行蒸汽滅菌。在我們的研究中，分別取3個不同廠家（西氏、石家莊、海華）生產(chǎn)的膠塞各200個，用25176。為了避免膠塞中過多的水分轉(zhuǎn)移至凍干品，最對其造成不良的影響，在保證無菌的前提下，可選擇影響相對較小的滅菌方式，即121176。C熱空氣干燥24小時[8]。另外還有一些潛在的問題，如機(jī)械性能的改變；顏色的改變；析出物/萃取物析出的方式和量的改變；膠塞使用時密封性能的改變[2]。C真空干燥8小時）；3)　隨著干燥時間的延長，膠塞中水分減少的速度減慢，大多數(shù)的水分主要是在起初的1小時內(nèi)被除去。另外可考慮采用真空干燥的方式。石家莊177。雖然使用滅菌后的余熱進(jìn)行真空干燥可以節(jié)約能源，但實際除去膠塞水分的能力有限。由于真空干燥會消耗更多的能量，增加使用成本，所以在可以滿足對膠塞水分含量要求的前提下，較好的干燥方式可以是105176。Allen ，所以在膠塞的存放過程中，在一定空氣的濕度條件下水分會重新平衡[4]。C熱空氣干燥8小時后的海華膠塞（膠塞的水份含量越小，在同樣條件下吸水性就體現(xiàn)得更明顯）。%，大于膠塞處理前（從供應(yīng)商購得膠塞后）177。為了避免處理后的膠塞的水分含量增加，應(yīng)選擇合適的包裝方式和存放時間。這個過程一般被稱為賦壓。C 8小時 3) 二次干燥（解析干燥）：30186。冷凍干燥后177。膠塞的溫度較高，其中的水分不會凍結(jié)（凍干品在經(jīng)過過冷后，凍結(jié)時由于晶體析出而迅速放熱，會出現(xiàn)上圖中凍干品溫度由10186。所以冷凍干燥的過程并不能減少膠塞中的水分含量。3 容器密封完整性為了準(zhǔn)確的評估膠塞中水分對乳糖水分含量的影響，其水分增加的原因應(yīng)是來源于膠塞，而不是來源于不良的密封條件導(dǎo)致水分的滲漏。C滅菌30min，105186。2176。因此，對于凍干的乳糖而言，為了保證其質(zhì)量不發(fā)生改變，%；2) 留樣1個月后，使用3種膠塞的乳糖凍干品的水分含量均迅速上升，隨后增長趨勢開始放緩，最終到達(dá)一個平臺。因此可以據(jù)此比例來評估海華膠塞中的水分可能對乳糖凍干制品的水分含量的影響，為制定膠塞水分含量限度和合適的膠塞的處理方式提供依據(jù)。C 3小時2) 一次干燥：25186。2176。2ml/瓶的樣品的水分的含量增長趨勢與1ml/瓶的樣品的趨勢一致，但水分含量要明顯小于后者。如將7ml管制瓶配合直徑為20mm的凍干膠塞使用，改為用5ml管制瓶配合直徑為13mm的膠塞使用。2176。最終到達(dá)一個平臺，177。為了評估兩種膠塞水分總量之間的差異，我們?nèi)「髦睆降哪z塞10個，分別稱其重量。按照同樣的條件處理后，兩種膠塞的水分含量水平相當(dāng)。5%RH的條件下留樣6個月后，使用13mm膠塞的乳糖凍干品水分增加的重量約為使用20mm膠塞的乳糖凍干品的1/4。由前面干燥處理過程對膠塞水分含量影響的研究結(jié)果中可知，20mm的海華膠塞在經(jīng)過清洗，121186。C熱空氣干燥8小時的處理方式。C熱空氣干燥4小時后的海華膠塞制備注射用拉氧頭孢鈉3批，在溫度為40177。C75177。所以在針對產(chǎn)品選擇膠塞時，可以參考這個結(jié)果。C65%RH。干燥的溫度不是越高越好，干燥的時間也不是越長越好。所以就選擇的同樣易吸濕的凍干乳糖來進(jìn)行相關(guān)的研究。這樣通過研究模型藥物的情況就能保證具有易吸濕性質(zhì)的藥物都能利用這個結(jié)果，而不必使用不同水分含量的膠塞來針對具體的產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究。研究中，我們只針對一個廠家（海華）一種材質(zhì)的膠塞（溴化丁基）進(jìn)行了詳細(xì)的研究。表明在該條件下，膠塞的水分是能夠釋放完全的。結(jié)　論膠塞中的水分會轉(zhuǎn)移至易吸潮的冷凍干燥制品，進(jìn)而對凍干制品的水分產(chǎn)生影響，并會由此給其質(zhì)量帶來不良的影響。C，可以根據(jù)具體的情況選用熱空氣干燥和真空干燥。然后利用這樣的關(guān)系，結(jié)合易吸潮的凍干制品水分含量的要求，來評估膠塞的水分含量限度，進(jìn)而選擇合適的處理方式是可行的。 Wolfe, S. N. “Critical Steps in the Preparation of Elastomeric Closures for Biopharmaceutical FreezeDried Products,” In FreezeDrying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products, 2nd ed。為了保證經(jīng)過處理后的膠塞的水分含量在使用前符合要求，應(yīng)選用合適的包裝方式和存放條件。研究結(jié)果證明，膠塞的處理方式對其水分含量有影響。2186。所以，相關(guān)的研究也會在以后進(jìn)行。從研究的結(jié)果可知，在穩(wěn)定性留樣過程中，膠塞的水分確實會釋放出來并被凍干品吸收。如果這個比例不是在一個固定的范圍內(nèi)，那么要通過模型藥物的研究結(jié)果來參考需研究的藥物就沒有實際應(yīng)用的意義。許多文獻(xiàn)中都選擇了105 186。而在實驗室或其它環(huán)境下，應(yīng)針對具體的環(huán)境條件進(jìn)行相應(yīng)的研究和驗證，以確定合適的包裝方式和存放條件。對于干燥方式的研究，膠塞的處理量都是200個/批。選用模型藥物通過實驗來確定膠塞中的水分與轉(zhuǎn)移到凍干品的水分之間的關(guān)系。C，相對濕度為75177。C滅菌30min，然后于105186。C熱空氣干燥1小時，177。C熱空氣干燥至少1小時后，膠塞中的水分按一定范圍內(nèi)的比例（%～%）轉(zhuǎn)移至乳糖凍干品。2176。C滅菌30min，105186。而使用13mm膠塞進(jìn)行包裝的乳糖凍干品的水分含量增長趨勢與前者一致，但水分含量要明顯小于前者，177。5%RH的條件下。因此，我們將5%的乳糖溶液按1ml/瓶的灌裝量分別灌裝于7ml和5ml的低硼硅管制瓶（重慶正川，7ml和5ml），分別半加同樣材質(zhì)的膠塞（海華膠塞，直徑分別為20mm和13mm，清洗，121186。2） 留樣過程中，兩個灌裝規(guī)格的凍干塊中水分的重量相當(dāng)，只是因為1ml/瓶的凍干塊重約為2ml/瓶的一半，同樣的水分對乳糖凍干品水分含量的影響就大了約一倍。5%RH的條件下存放水分含量測定由上圖可知：1) 留樣過程中，兩種灌裝規(guī)格的乳糖凍干品的水分含量均明顯增加；2) 留樣1個月后，2ml/177。C 15小時 冷凍干燥結(jié)束后，在真空的狀態(tài)下直接壓塞，賦壓，出箱并軋蓋密封。因此，膠塞中的水分可能對不同規(guī)格樣品的水分的影響不同。但隨著所使用的膠塞的干燥時間的延長，乳糖凍干品的水分含量增長速率變慢，最終達(dá)到平臺的水分含量也更小。5%RH的條件下。將樣品置于凍干機(jī)（christ）進(jìn)行冷凍干燥，按如下的冷凍干燥程序（程序2）進(jìn)行冷凍干燥。因此我們對研究所用的膠塞、管制瓶和鋁蓋進(jìn)行了容器密封性的驗證。Jackson一水乳糖藥用DMV 包裝材料表7 乳糖水分含量測定所用包裝材料名稱規(guī)格聚合物類型生產(chǎn)廠家注射用冷凍干燥無菌粉末用鹵化丁