【正文】 ? 批成品放行決定 批生產(chǎn)記錄的審核 ? 生產(chǎn)部門(mén)負(fù)責(zé)人應(yīng)保證生產(chǎn)過(guò)程符合 GMP和生產(chǎn)方法的要求 1. 生產(chǎn)嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實(shí)施，每個(gè)生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案； 2. 填寫(xiě)了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境記錄； 3. 所有相關(guān)設(shè)備及現(xiàn)場(chǎng)的準(zhǔn)備工作，如：清場(chǎng)、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設(shè)備校驗(yàn)情況； 4. 物料投放后所有配料標(biāo)簽已收集齊全； 批生產(chǎn)記錄的審核 5. 關(guān)鍵加工過(guò)程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線； 6. 中間控制取樣情況記錄； 7. 生產(chǎn)過(guò)程中的異常情況報(bào)告、調(diào)查及現(xiàn)場(chǎng)措施，變更； 8. 批生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)記錄； 9. 各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標(biāo)簽等包裝材料的數(shù)額平衡； 批檢驗(yàn)記錄的審核 ? QC對(duì)批檢驗(yàn)過(guò)程負(fù)責(zé) 1. 樣品及檢驗(yàn)指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗(yàn)時(shí)的保存 2. 檢驗(yàn)過(guò)程符合 GMP和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 3. 中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗(yàn)均完成，檢驗(yàn)記錄內(nèi)容完整，檢驗(yàn)結(jié)果已復(fù)核，對(duì)照品信息、原始圖譜完整，檢驗(yàn)人與復(fù)核人簽名 4. 檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果已按 SOP報(bào)告、調(diào)查并批準(zhǔn)； 批記錄的審核 ? 受權(quán)人負(fù)責(zé)批記錄再評(píng)估審核 ? 批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗(yàn)記錄，偏差調(diào)查報(bào)告、預(yù)防與糾正（ CAPA）報(bào)告 ? 取樣記錄完整準(zhǔn)確，法定留樣已完成 ? 審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄，完成質(zhì)量評(píng)價(jià)表，重要內(nèi)容包括： ? 物料的稱(chēng)量與復(fù)核 ? 前清場(chǎng) ? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（清潔、滅菌） ? 物料投料 ? 重要工藝參數(shù)和實(shí)際記錄 ? 滅菌過(guò)程曲線，凍干過(guò)程曲線 ? 各步驟物料平衡 ? 滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控 ? 產(chǎn)品有效期 ? 各項(xiàng)檢驗(yàn)合格等 成品放行的批準(zhǔn) ? 偏差調(diào)查 ?分類(lèi)：關(guān)鍵、重要、輕微 ?與產(chǎn)品相關(guān)的偏差必須經(jīng)過(guò)調(diào)查并結(jié)案 ? 質(zhì)量受權(quán)人綜合評(píng)價(jià)后對(duì)該批作出決定 質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程 物料管理部 生產(chǎn)計(jì)劃 QA 評(píng)價(jià)員 取樣員 取樣通知 QC 收樣 樣品 化驗(yàn)員 樣品 QC 經(jīng)理 QA 經(jīng)理 OOS調(diào)查報(bào)告 初審 偏差報(bào)告 偏差登記 /報(bào)告 受權(quán)人 偏差報(bào)告 化驗(yàn)合格證書(shū) 放行決定 批準(zhǔn)偏差報(bào)告 批記錄 空白批化驗(yàn)記錄 批化驗(yàn)記錄 批檢驗(yàn)記錄 留樣管理 生產(chǎn)部 批生產(chǎn)記錄 批化驗(yàn)記錄 QA中控 中控記錄 OOS調(diào)查 成品放行的批準(zhǔn) ? 質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)協(xié)作過(guò)程 ?QA經(jīng)理 ?QA評(píng)價(jià)人員 ?取樣人員 ?QC經(jīng)理 ?QC實(shí)驗(yàn)人員 ? 質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán) ?授予 QA經(jīng)理成品無(wú)重要偏差時(shí)的放行權(quán) 特殊情況的處理 ? 委托加工產(chǎn)品 ?質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔(dān)的職責(zé) ?產(chǎn)品的最終質(zhì)量責(zé)任在藥品注冊(cè)證的持有人 （二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn) ? 無(wú)固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。 第四步：實(shí)施受權(quán)人制度 ? 編寫(xiě)一套可行的操作規(guī)程（ SOP），使得各項(xiàng)工作“有法可依，有序進(jìn)行”； ? 全員培訓(xùn)、企業(yè)高管培訓(xùn)： 《 受權(quán)人管理辦法 》 、新的質(zhì)量管理體系、新的文件體系； ? 受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的培訓(xùn)學(xué)習(xí)。 受權(quán)的職責(zé)即包括了企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的質(zhì)量管理職責(zé)，也包含質(zhì)量管理部門(mén)的部分質(zhì)量管理職責(zé)，特別要求對(duì)于產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。 ? 相同點(diǎn) ： — 變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人均需向食品藥品監(jiān)督 管理部門(mén)備案。 藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。 （三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系 受權(quán)人與 QMS、 GMP、 QA及 QC的關(guān)系 ? 受權(quán)人行使職權(quán)基于完善的 QMS、 GMP ? 受權(quán)人在 QMS中發(fā)揮核心作用 QMS、 GMP、 QA、 QC、受權(quán)人之間是互相聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一 的有機(jī)整體。 — 必須有明確的、書(shū)面的工作職責(zé)的描述。 如何實(shí)施受權(quán)人制度 建議分五步進(jìn)行： ? 第一步：上級(jí)主管部門(mén)的培訓(xùn)； ? 第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系； ? 第三步：確定受權(quán)人地位； ? 第四步：實(shí)施受權(quán)人制度； ? 第五步：總結(jié)評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度。 第五步：總結(jié)再評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度 ? 跟蹤總結(jié)問(wèn)題； ? 制度糾偏措施，彌補(bǔ)不足； ? 建立、修改相關(guān)文件及流程，體系得到完善。 ? 制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應(yīng)規(guī)程，明確什么類(lèi)型的文件批準(zhǔn)是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的 ? 批準(zhǔn)后培訓(xùn)。 ? PAT: 工藝分析技術(shù)（ PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術(shù)通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)，評(píng)估和調(diào)整每個(gè)驗(yàn)證批使用的過(guò)程檢測(cè)。 ? 連續(xù)三批驗(yàn)證批：工藝驗(yàn)證通常需要連續(xù)三批驗(yàn)證批。 ? 周期性再驗(yàn)證 ：滅菌工藝周期性再驗(yàn)證 /再確認(rèn)。 ? 原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商 ? 輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 設(shè)備：變更型號(hào)或大小，更改維修和 /或校驗(yàn)，更改清潔規(guī)程。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。 成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 應(yīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)部門(mén)評(píng)估，質(zhì)量管理部門(mén)制定，由受權(quán)人進(jìn)行批準(zhǔn)。 解決問(wèn)題的工具箱 ? Brainstorming自由討論 6 個(gè)基本工具 ? Check Sheets檢查表 ? Pareto排列表 ? Process Mapping流程圖 ? Control Charts控制圖 ? Cause amp。 ? 對(duì)于不能使用的包裝材料以及發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題的紙類(lèi)包裝材料統(tǒng)一實(shí)施銷(xiāo)毀。經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后進(jìn)行銷(xiāo)毀，銷(xiāo)毀要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，并做好銷(xiāo)毀記錄。 藥品召回目的和意義 《 藥品召回管理辦法 》 ? 兩類(lèi) : 主動(dòng)召回 責(zé)令召回 ? 三級(jí) : 一級(jí)召回，可能引起嚴(yán)重健康危害（ 24小時(shí)） 二級(jí)召回，可能引起暫時(shí)或可逆的健康危害（ 48小時(shí)） 三級(jí)召回，一般不會(huì)引起健康危害，但由于其他原因需要收回（ 72小時(shí)） ? 美國(guó) FDA 藥品召回一般分三類(lèi)： 召回預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重健康問(wèn)題或死亡的危險(xiǎn)或缺陷產(chǎn)品，比如急救用藥的標(biāo)簽混淆或有缺陷的人工心臟瓣膜等。必要時(shí)，新聞稿應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)管理部門(mén)審核后才能公開(kāi)發(fā)表落實(shí)召回行動(dòng) 執(zhí)行召回 ? 啟動(dòng)召回 ? 召回的書(shū)面通知及新聞稿等一旦經(jīng)藥監(jiān)部門(mén)批復(fù)，馬上組織開(kāi)始召回行動(dòng)，特別行動(dòng)小組肩負(fù)著以下使命： ? 協(xié)同支持所有相關(guān)人員執(zhí)行召回任務(wù)； ? 分發(fā)召回通知及產(chǎn)品的退回表格； ? 負(fù)責(zé)處理退回產(chǎn)品的入庫(kù)及處置； ? 徹底調(diào)查引起產(chǎn)品召回的根本原因； ? 及時(shí)更新及匯報(bào)召回行動(dòng)的執(zhí)行情況 執(zhí)行召回 ? 落實(shí)召回行動(dòng) ? 引起產(chǎn)品召回的根本原因的調(diào)查報(bào)告及召回行動(dòng)的執(zhí)行報(bào)告應(yīng)定期審核，跟進(jìn)工作的主要方面應(yīng)該包括： ? 所有召回要通知到的單位和 /或個(gè)人的數(shù)量、發(fā)送日期及發(fā)送方法； ? 被通知的單位和 /或個(gè)人的信息反饋情況，包括收到通知時(shí)還在手上的產(chǎn)品數(shù)量； ? 被通知的單位和 /或個(gè)人沒(méi)有反饋的數(shù)量； ? 從被通知的單位和 /或個(gè)人召回的產(chǎn)品數(shù)量； ? 任何有效的檢查信息，包括數(shù)量和結(jié)果等； ? 實(shí)際產(chǎn)品量和在市場(chǎng)上流通的產(chǎn)品量之間數(shù)量平衡； ? 完成召回的時(shí)間表。行動(dòng)小組的成員應(yīng)隨時(shí)相互溝通，直到召回工作的結(jié)束。 召回那些未必帶來(lái)不利于健康后果但違反 FDA對(duì)產(chǎn)品標(biāo)簽管理規(guī)定的藥品，比如藥品容器具有缺陷 (用塑料分層或蓋子未密封 )。 （八） 產(chǎn)品召回的批準(zhǔn) ? 藥品召回（ Recall）是指由藥品生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷(xiāo)商從市場(chǎng)上收回一批或幾批仍在政府管理當(dāng)局銷(xiāo)售許可有效期內(nèi)的產(chǎn)品。 ? 不合格中間產(chǎn)品的處理 ?可進(jìn)行返工處理的不合格中間產(chǎn)品 ? 不合格中間產(chǎn)品如屬水分、裝量差異、外觀等項(xiàng)目通過(guò)再處理后可以合格的，由受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準(zhǔn)后，按經(jīng)同意的返工處理辦法進(jìn)行返工，返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格，該批中間產(chǎn)品才能流入下工序?？v座標(biāo)左示發(fā)生頻率 ,右示累積百分率 Tools P a r e t o D i a g r a m024681012