【正文】 ? 批成品放行決定 批生產(chǎn)記錄的審核 ? 生產(chǎn)部門負責人應保證生產(chǎn)過程符合 GMP和生產(chǎn)方法的要求 1. 生產(chǎn)嚴格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實施，每個生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案； 2. 填寫了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場環(huán)境記錄； 3. 所有相關設備及現(xiàn)場的準備工作，如：清場、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設備校驗情況； 4. 物料投放后所有配料標簽已收集齊全； 批生產(chǎn)記錄的審核 5. 關鍵加工過程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線； 6. 中間控制取樣情況記錄； 7. 生產(chǎn)過程中的異常情況報告、調(diào)查及現(xiàn)場措施，變更； 8. 批生產(chǎn)結(jié)束后的清場記錄； 9. 各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標簽等包裝材料的數(shù)額平衡； 批檢驗記錄的審核 ? QC對批檢驗過程負責 1. 樣品及檢驗指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗時的保存 2. 檢驗過程符合 GMP和質(zhì)量標準規(guī)定 3. 中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗均完成，檢驗記錄內(nèi)容完整，檢驗結(jié)果已復核，對照品信息、原始圖譜完整，檢驗人與復核人簽名 4. 檢驗超標結(jié)果已按 SOP報告、調(diào)查并批準； 批記錄的審核 ? 受權(quán)人負責批記錄再評估審核 ? 批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗記錄，偏差調(diào)查報告、預防與糾正（ CAPA）報告 ? 取樣記錄完整準確，法定留樣已完成 ? 審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，完成質(zhì)量評價表，重要內(nèi)容包括： ? 物料的稱量與復核 ? 前清場 ? 關鍵設備的準備（清潔、滅菌） ? 物料投料 ? 重要工藝參數(shù)和實際記錄 ? 滅菌過程曲線，凍干過程曲線 ? 各步驟物料平衡 ? 滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控 ? 產(chǎn)品有效期 ? 各項檢驗合格等 成品放行的批準 ? 偏差調(diào)查 ?分類：關鍵、重要、輕微 ?與產(chǎn)品相關的偏差必須經(jīng)過調(diào)查并結(jié)案 ? 質(zhì)量受權(quán)人綜合評價后對該批作出決定 質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程 物料管理部 生產(chǎn)計劃 QA 評價員 取樣員 取樣通知 QC 收樣 樣品 化驗員 樣品 QC 經(jīng)理 QA 經(jīng)理 OOS調(diào)查報告 初審 偏差報告 偏差登記 /報告 受權(quán)人 偏差報告 化驗合格證書 放行決定 批準偏差報告 批記錄 空白批化驗記錄 批化驗記錄 批檢驗記錄 留樣管理 生產(chǎn)部 批生產(chǎn)記錄 批化驗記錄 QA中控 中控記錄 OOS調(diào)查 成品放行的批準 ? 質(zhì)量受權(quán)人領導的團隊協(xié)作過程 ?QA經(jīng)理 ?QA評價人員 ?取樣人員 ?QC經(jīng)理 ?QC實驗人員 ? 質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán) ?授予 QA經(jīng)理成品無重要偏差時的放行權(quán) 特殊情況的處理 ? 委托加工產(chǎn)品 ?質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔的職責 ?產(chǎn)品的最終質(zhì)量責任在藥品注冊證的持有人 （二）質(zhì)量管理文件的批準 ? 無固定的模式，涵蓋相關內(nèi)容。 第四步：實施受權(quán)人制度 ? 編寫一套可行的操作規(guī)程（ SOP），使得各項工作“有法可依，有序進行”； ? 全員培訓、企業(yè)高管培訓： 《 受權(quán)人管理辦法 》 、新的質(zhì)量管理體系、新的文件體系； ? 受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的培訓學習。 受權(quán)的職責即包括了企業(yè)質(zhì)量管理負責人的質(zhì)量管理職責，也包含質(zhì)量管理部門的部分質(zhì)量管理職責，特別要求對于產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。 ? 相同點 ： — 變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負責人均需向食品藥品監(jiān)督 管理部門備案。 藥品質(zhì)量是設計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。 （三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關系 受權(quán)人與 QMS、 GMP、 QA及 QC的關系 ? 受權(quán)人行使職權(quán)基于完善的 QMS、 GMP ? 受權(quán)人在 QMS中發(fā)揮核心作用 QMS、 GMP、 QA、 QC、受權(quán)人之間是互相聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一 的有機整體。 — 必須有明確的、書面的工作職責的描述。 如何實施受權(quán)人制度 建議分五步進行： ? 第一步：上級主管部門的培訓； ? 第二步：評價質(zhì)量管理體系； ? 第三步：確定受權(quán)人地位； ? 第四步：實施受權(quán)人制度； ? 第五步：總結(jié)評價，完善受權(quán)人制度。 第五步：總結(jié)再評價，完善受權(quán)人制度 ? 跟蹤總結(jié)問題； ? 制度糾偏措施，彌補不足； ? 建立、修改相關文件及流程，體系得到完善。 ? 制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應規(guī)程，明確什么類型的文件批準是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的 ? 批準后培訓。 ? PAT: 工藝分析技術（ PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術通過連續(xù)監(jiān)測，評估和調(diào)整每個驗證批使用的過程檢測。 ? 連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。 ? 周期性再驗證 ：滅菌工藝周期性再驗證 /再確認。 ? 原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標準，供應商 ? 輔料：變更供應商，更改質(zhì)量標準 ? 設備：變更型號或大小，更改維修和 /或校驗，更改清潔規(guī)程。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。 成品內(nèi)控質(zhì)量標準 ? 應經(jīng)過多個部門評估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)人進行批準。 解決問題的工具箱 ? Brainstorming自由討論 6 個基本工具 ? Check Sheets檢查表 ? Pareto排列表 ? Process Mapping流程圖 ? Control Charts控制圖 ? Cause amp。 ? 對于不能使用的包裝材料以及發(fā)現(xiàn)有問題的紙類包裝材料統(tǒng)一實施銷毀。經(jīng)受權(quán)人批準后進行銷毀，銷毀要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督，并做好銷毀記錄。 藥品召回目的和意義 《 藥品召回管理辦法 》 ? 兩類 : 主動召回 責令召回 ? 三級 : 一級召回，可能引起嚴重健康危害（ 24小時） 二級召回，可能引起暫時或可逆的健康危害（ 48小時） 三級召回，一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回（ 72小時） ? 美國 FDA 藥品召回一般分三類： 召回預計會導致嚴重健康問題或死亡的危險或缺陷產(chǎn)品，比如急救用藥的標簽混淆或有缺陷的人工心臟瓣膜等。必要時，新聞稿應經(jīng)藥監(jiān)管理部門審核后才能公開發(fā)表落實召回行動 執(zhí)行召回 ? 啟動召回 ? 召回的書面通知及新聞稿等一旦經(jīng)藥監(jiān)部門批復，馬上組織開始召回行動，特別行動小組肩負著以下使命： ? 協(xié)同支持所有相關人員執(zhí)行召回任務； ? 分發(fā)召回通知及產(chǎn)品的退回表格； ? 負責處理退回產(chǎn)品的入庫及處置； ? 徹底調(diào)查引起產(chǎn)品召回的根本原因； ? 及時更新及匯報召回行動的執(zhí)行情況 執(zhí)行召回 ? 落實召回行動 ? 引起產(chǎn)品召回的根本原因的調(diào)查報告及召回行動的執(zhí)行報告應定期審核，跟進工作的主要方面應該包括： ? 所有召回要通知到的單位和 /或個人的數(shù)量、發(fā)送日期及發(fā)送方法； ? 被通知的單位和 /或個人的信息反饋情況，包括收到通知時還在手上的產(chǎn)品數(shù)量； ? 被通知的單位和 /或個人沒有反饋的數(shù)量； ? 從被通知的單位和 /或個人召回的產(chǎn)品數(shù)量； ? 任何有效的檢查信息，包括數(shù)量和結(jié)果等； ? 實際產(chǎn)品量和在市場上流通的產(chǎn)品量之間數(shù)量平衡； ? 完成召回的時間表。行動小組的成員應隨時相互溝通，直到召回工作的結(jié)束。 召回那些未必帶來不利于健康后果但違反 FDA對產(chǎn)品標簽管理規(guī)定的藥品，比如藥品容器具有缺陷 (用塑料分層或蓋子未密封 )。 （八） 產(chǎn)品召回的批準 ? 藥品召回（ Recall）是指由藥品生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場上收回一批或幾批仍在政府管理當局銷售許可有效期內(nèi)的產(chǎn)品。 ? 不合格中間產(chǎn)品的處理 ?可進行返工處理的不合格中間產(chǎn)品 ? 不合格中間產(chǎn)品如屬水分、裝量差異、外觀等項目通過再處理后可以合格的，由受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準后，按經(jīng)同意的返工處理辦法進行返工，返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗，經(jīng)檢驗合格，該批中間產(chǎn)品才能流入下工序?？v座標左示發(fā)生頻率 ,右示累積百分率 Tools P a r e t o D i a g r a m024681012