【正文】 分析的結(jié)果。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)優(yōu)化的工藝進(jìn)行驗(yàn)證。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。 文件中常見錯(cuò)誤 ? 與注冊(cè)資料或工藝驗(yàn)證不符 工藝規(guī)程與注冊(cè)資料、工藝驗(yàn)證不符，無更改規(guī)程，未定期回顧 ? 不符合批準(zhǔn)分發(fā)程序 無文件批準(zhǔn)分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)，空白記錄管理混亂，未培訓(xùn) ? 相關(guān)文件內(nèi)容不符 批記錄與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符，批記錄主要內(nèi)容缺失，缺乏可操作性，內(nèi)容繁瑣，控制點(diǎn)無限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關(guān)職責(zé)，無相關(guān)安全操作內(nèi)容，文件缺乏可追溯性 （五）物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn) 物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 以法定標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，同時(shí)考慮成品的質(zhì)量要求以及影響成品質(zhì)量的不穩(wěn)定因素。 ? 超標(biāo)（ OOS）調(diào)查 ? 超標(biāo)（ OOS）檢驗(yàn)結(jié)果的確定 ? 超標(biāo)結(jié)果的初步評(píng)估 ? 進(jìn)一步調(diào)查 ? 調(diào)查結(jié)論 ? 偏差情況調(diào)查 ? 報(bào)告 ? 偏差的調(diào)查和處理 所有不合格或非正常結(jié)果都必須做出徹底調(diào)查 ， 包括之前也發(fā)生過及其它批次或產(chǎn)品可能受影響 實(shí)驗(yàn)室調(diào)查初步評(píng)估 ? 一旦 OOS被確定之后 ,對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估 : ? 時(shí)間及人員規(guī)定 :48小時(shí) ,由實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人或其委托人負(fù)責(zé) ? 使用預(yù)先制定的 檢查表如下 ? 正確的操作規(guī)程 ? 使用的試劑 、 參考品 、 工作品 ? 儀器設(shè)置 ? 計(jì)算 ? 采樣和樣品儲(chǔ)存 ? 環(huán)境條件 ? 人員培訓(xùn)及資質(zhì) ? 每一步做好記錄 檢驗(yàn)結(jié)果異常的調(diào)查處理 ? 在原有初步評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行全方位的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查 ? 由工廠實(shí)驗(yàn)室牽頭進(jìn)行 ? 質(zhì)量部及其它相關(guān)部門介入 ? 內(nèi)部規(guī)程 ? 必須對(duì)其它樣品的潛在影響進(jìn)行評(píng)估 . 例如 : ? 使用相同儀器檢測(cè)樣品 ? 樣品安排在同一實(shí)驗(yàn)進(jìn)行 ? 在相同區(qū)域檢測(cè)樣品 ? 由相同人員檢測(cè)樣品 ? 使用相同標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)樣品 全方位的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查 ? 需要重新取樣的情況（盡可能避免） : ? 原始樣不夠或沒有 ? 原始樣不正確 ? 原始樣污染 ? 再取樣 ? 注意采用相同的取樣方法 ? 多取樣備著 ， 條件應(yīng)一致 ? 原始樣的結(jié)果一般保留在實(shí)驗(yàn)記錄里 , 如果認(rèn)為其沒有代表性可以認(rèn)為其無效并且不納入到批處理意見中 。 ? 供應(yīng)部門根據(jù)檢驗(yàn)報(bào)告書中質(zhì)量管理部的審批意見，對(duì)不合格的包裝材料進(jìn)行處理。質(zhì)量管理部判定不能使用的成品，經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后實(shí)施銷毀，銷毀時(shí)要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，并做好銷毀記錄。 ? 潛在可能發(fā)生的產(chǎn)品召回，就整個(gè)公司而言，是非常嚴(yán)重的事件，需要采取緊急措施及所有相關(guān)人員的界入。 ? 負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)管理及保險(xiǎn)的人員應(yīng)考慮是否采取保險(xiǎn)理賠。 與召回相關(guān)的準(zhǔn)備和計(jì)劃 ? 緊急情況發(fā)生時(shí)聯(lián)系人員名單 ?質(zhì)量部人員和注冊(cè)部人員及其它關(guān)鍵人員 ?名單上人員應(yīng)提供額外的聯(lián)系方式 ?名單上人員應(yīng)接受相應(yīng)培訓(xùn) ?信息應(yīng)當(dāng)保密，但也應(yīng)讓所有相關(guān)人員知道 ? 非上班時(shí)間電話聯(lián)系表 ? 模擬召回 :每三年應(yīng)進(jìn)行一次 ? 其它應(yīng)該考慮的問題 :內(nèi)外合同審核 ,涵蓋召回內(nèi)容 。 執(zhí)行召回 ? 呈交給客戶、分銷商、批發(fā)商的召回通告應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，指出用戶、分銷商及批發(fā)商必須采取的行動(dòng)。一般來說，統(tǒng)一用召回(Recall)這個(gè)術(shù)語。經(jīng)批準(zhǔn)同意進(jìn)行銷毀的，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 ?如不能退貨的，要及時(shí)辦理銷毀手續(xù)，經(jīng)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準(zhǔn)同意進(jìn)行銷毀的，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，由質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 III類：較大變更 ，需要通過系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 ? 任何對(duì)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過書面批準(zhǔn)并確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。 ? 工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗(yàn)證。 （ 行業(yè) 公認(rèn)， 工藝 運(yùn)行可達(dá)到一定的保證水平， 有限 的重現(xiàn)性，可以在合理的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)早期工藝開發(fā)） ? 對(duì)于回顧性驗(yàn)證，通常需要考慮 10~30個(gè)連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評(píng)估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次 前驗(yàn)證 /同步驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證需求 檢查主批記錄和分析規(guī)程 檢查設(shè)備的確認(rèn)和校驗(yàn) 準(zhǔn)備驗(yàn)證方案 批準(zhǔn)驗(yàn)證方案 在選定的批中執(zhí)行工藝驗(yàn)證 評(píng)估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報(bào)告 準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告 驗(yàn)證成功 更新產(chǎn)品表 工藝被驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告 修改驗(yàn)證方案 否 否 是 是 驗(yàn)證的一般步驟： 再驗(yàn)證 /回顧驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? 開發(fā) －建立可接受的工藝限度 ? 放大 －確認(rèn)可接受的工藝限度 ? 前驗(yàn)證 －證明達(dá)到工藝目標(biāo)持續(xù)可靠的結(jié)果 前驗(yàn)證 /同步驗(yàn)證 ? 驗(yàn)證的前提：驗(yàn)證研究使用的主批文件須被批準(zhǔn)，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當(dāng)確認(rèn)，儀表須被校驗(yàn)，用于評(píng)估物料和產(chǎn)品的分析實(shí)驗(yàn)和方法需被驗(yàn)證。 工藝生命周期各階段的驗(yàn)證 工藝設(shè)計(jì) 驗(yàn)證狀態(tài) 再驗(yàn)證 前驗(yàn)證 持續(xù)工藝確認(rèn) 變更 回顧驗(yàn)證 工藝 確認(rèn) 開發(fā) / 放大 同步驗(yàn)證 在整個(gè)工藝生命周期的一系列活動(dòng)中，受權(quán)人理所應(yīng)當(dāng)?shù)捻毥槿胨羞^程中，協(xié)調(diào)各個(gè)環(huán)節(jié)，聽取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。 ? 實(shí)施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例 — 生產(chǎn)過程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜； — 生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大； — 生產(chǎn)輔料種類多，檢驗(yàn)過程復(fù)雜； — 生產(chǎn)場(chǎng)所分散，生產(chǎn)周期長(zhǎng)； — 委托加工委托檢驗(yàn)等情況。 ? 清楚現(xiàn)有質(zhì)量管理體系與受權(quán)人管理制度所要求達(dá)到的目標(biāo)差距。而受權(quán)人不僅有學(xué)歷要求，還有職稱或執(zhí)業(yè)資格的要求，還有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的年限的要求。 ? 相同點(diǎn)： — 有能力對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實(shí)際問題做出正確的判斷，獨(dú)立的履行其職責(zé)。質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和 質(zhì)量管理決定權(quán)的行使 陸家東 （一） 質(zhì)量管理 （二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 （三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系 （四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控 （五）委托加工、委托檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé) 一、質(zhì)量管理體系的監(jiān)控 （一）質(zhì)量管理 質(zhì)量管理三個(gè)主要發(fā)展階段 質(zhì)量檢驗(yàn)階段、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段、全面質(zhì)量 管理階段 ? 質(zhì)量檢驗(yàn)階段 — 事后把關(guān) — 耗費(fèi)資源 — 增加成本 ? 統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段 管理新思路 “ 事先控制，預(yù)防廢品”！ 存在局限性 — 人的因素 — 組織機(jī)構(gòu) — 團(tuán)結(jié)協(xié)作 ? 全面質(zhì)量管理階段 管理新思路 “ 全員、全過程、全面”！ 特點(diǎn)： — 重視人的因素 — 系統(tǒng)管理 — 顧客至上 — 質(zhì)量改進(jìn) — 追求質(zhì)量效益 （二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理 藥品 ? 復(fù)雜性、專屬性、兩重性、科學(xué)性、局限性 ? 安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性、合法性 藥品質(zhì)量 ? GMP法規(guī) ? 驗(yàn)證 /受權(quán)人 /質(zhì)量保證管理理念 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系 ? 藥品質(zhì)量的保證，同樣依賴于企業(yè)內(nèi)部的全面的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。 受權(quán)人是具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)企業(yè)法人授權(quán)，全面負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級(jí)專業(yè)管理人員 。企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人僅要求具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。 ? 分析現(xiàn)有質(zhì)量管理體系人員狀況； 比如：質(zhì)量管理體系內(nèi)人員數(shù)量、能力等。這類接受轉(zhuǎn)授權(quán)的人，稱為轉(zhuǎn)受權(quán)人。 ? 工藝設(shè)計(jì)是基礎(chǔ) ? 工藝驗(yàn)證是保證 工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)由受權(quán)人批準(zhǔn) 質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)確保生產(chǎn)工藝被驗(yàn)證 生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)完成工藝驗(yàn)證并且維護(hù)生產(chǎn)工藝在驗(yàn)證狀態(tài)。 功能要求 DQ 開發(fā) PQ IQ OQ 工藝設(shè)