【正文】 ， DSC， FTIR和偏光顯微鏡等對(duì)不同結(jié)構(gòu)的膠體進(jìn)行了表征。但也有一些凝膠因子并不是靠氫鍵作用來(lái)形成凝膠的。其纖維狀聚集體直徑為 60nm~70 nm。 DSC研究表明 TSATA具有很好的熱可逆性。 NO2與 C=O（位于 4個(gè)位置）基團(tuán)的偶極相互作用以及長(zhǎng)烴基鏈都對(duì)聚集過(guò)程起重要作用。⑸ ~⑻的 C末端基團(tuán)的疏水性除了對(duì)芳香類(lèi)分子有作用以外，對(duì)于其它溶劑幾乎沒(méi)有影響。 IR 證明了氫鍵的存在， TEM 證實(shí)了纖維狀聚集體的存在。所有的凝膠因子至少帶有兩條長(zhǎng)的烷烴鏈連接在 N原子上。光學(xué)顯微鏡證明凝膠是雙折射的。 2形成凝膠的質(zhì)量濃度非常低（≤ 3 mg?ml1）實(shí)驗(yàn)表明這些凝膠是熱可逆的。 結(jié)構(gòu)式 16 結(jié)構(gòu)式 17 這類(lèi) 化合物在芳香烴和極性溶劑中不能形成凝膠。 EPR定性研究了有機(jī)金屬樣品中弱電子交換并為研究聚集動(dòng)力學(xué)提供了方便的方法， TEM和 SANS實(shí)驗(yàn)證明了纖維狀網(wǎng)絡(luò)的存在。 結(jié)構(gòu)式 25 結(jié)構(gòu)式 26 1．如 Feringa 等 [8]合成的以（ 1R,2R） trans1,2二脲基環(huán)己烷作為基本結(jié)構(gòu)單元的可聚合凝膠因子，在有機(jī)溶劑中可形成高度穩(wěn)定的凝膠。聚合導(dǎo)致了高度交聯(lián)結(jié)構(gòu)的形成。而對(duì)于環(huán)己烷凝膠（ [27] = mmol/dm3），聚合前（ Tgel = 41 ℃）和聚合后（ Tgel = 42 ℃）的僅變化了 1 ℃。由于 EFTEM 的電子束導(dǎo)致了丁二炔的聚合，使得 EFTEM 觀察到的 化合物 28 的納米纖維較硬。相比， UV 輻照下，在氯仿溶液中得到的 化合物 28 和 化合物 29 的無(wú)定型固體未發(fā)生顏色變化。用 γ射線(xiàn)輻照的聚合纖維也顯示了相似的分子質(zhì)量 分布 (MW = 103~ 103)。 幾種新的凝膠因子 [1114] 基于分子凝膠因子主要是通過(guò)分子間氫鍵作用，自我組裝成三維有序結(jié)構(gòu)的機(jī)理，楊亞江等對(duì)此進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，將長(zhǎng)鏈烷?；攵郊淄槎?、苯二甲胺、己二胺、二苯醚二胺等化合物，成功地得到了一系列的分子凝膠因子，在很低的濃度下能夠?qū)?shù)十種溶劑凝膠化，如苯、甲苯、氯仿、二苯醚、苯乙烯等。通過(guò)研究“單體”和聚集體的光譜差異 發(fā)現(xiàn)，在溶液冷卻至室溫后，分子聚集與緊隨其后的的凝膠化過(guò)程并非立即發(fā)生。照片中的“纏結(jié)”區(qū)域是由兩條或者更多條細(xì)小的纖維結(jié)構(gòu)纏結(jié)在一起而形成的，這些纖維結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)徑比都很大。根據(jù) Bragg 方程從 2θ 角算得層狀平面間的間距： ?sin2 )( hk ldnλ ? 式中， n 是整數(shù) 0， 1， 2， 3??????，稱(chēng)為級(jí)； λ是 X 射線(xiàn)的波長(zhǎng)； d(hkl)是晶體中相鄰平面之間的距離； θ是衍射射線(xiàn)偏離入射 X 射線(xiàn)角度的一半。這些纖維是一種有序的各相異性分子的堆積和排列。 圖 77 BMDM的二苯醚聚合凝膠中，顯示 Maltese十字球晶的正交偏光顯微鏡照片（放大倍數(shù)為 200?）：左：光輻照前； 右：二硬脂酸酰胺基二苯甲烷的二苯醚凝膠； 應(yīng)用 由于在微觀和介觀尺寸結(jié)構(gòu)上的多樣性、熱可逆性、對(duì)溶劑的化學(xué)敏感性，使凝膠在未來(lái)的應(yīng)用領(lǐng)域中具有廣闊前景，本節(jié)頡集中介紹分子凝膠的載藥體系?；|(zhì)聚合后，用適合的溶劑將凝膠因子除去，分子凝 膠纖維網(wǎng)絡(luò)被刻在交聯(lián)聚合物基質(zhì)中，得到含有納米尺寸通道的多孔性膜。顯然，由于這種微乳凝膠是一種微乳天然凝膠，并不是本文所介紹的微乳 /分子凝膠，不容置疑的是，當(dāng)今的微乳 /分子凝膠的概念是起源于當(dāng)初的微乳天然凝膠。而當(dāng)冷卻時(shí)，溶膠相重新回到凝膠狀態(tài)。當(dāng)溶膠相（即山梨糖單硬脂酸酯/聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯 /有機(jī)溶劑）在冷卻過(guò)程中，親水的聚氧乙烯山梨醇單月桂酸酯更傾向于結(jié)合在纖維狀聚集體網(wǎng)絡(luò)的雙層膜上， 這種有機(jī)的分子凝膠也可以與某些含有親水性藥物的水相結(jié)合，形成一種油包水（ W/O）的分子凝膠。另外分子凝膠的流動(dòng)性也遠(yuǎn)大于聚合物水凝膠。 （ 3）含有抗原（牛血清白蛋白）的 Niosome 懸浮液的制備： 與上述方法類(lèi)似，只是水合化時(shí)用放射標(biāo)記的牛血清白蛋白溶液進(jìn)行。 如此制得的分子凝膠在室溫下可穩(wěn)定數(shù)月。這個(gè)體系通常具有較高的粘度，并且是透明或半透明的半固體狀態(tài)。 除了卵磷脂之外，其他合成脂質(zhì)體近來(lái)也發(fā)現(xiàn)可使有機(jī)溶劑凝膠化，而且凝膠化能力極大依賴(lài)于脂質(zhì)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。有報(bào)道認(rèn)為，能形成結(jié)晶結(jié)構(gòu)的糖一般來(lái)說(shuō)具有凝膠化能力。 Poloxamer 的這種特性使其在給藥系統(tǒng)受到極大關(guān)注，尤其在局部或透皮給藥方面。尤其是在卵磷脂質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 5%~8%時(shí)，溶膠迅速地轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。 △ ： 2%。左：不含卵磷脂；右：含 2%卵磷脂。 ◇ ： 8%?！螅簾o(wú)卵磷脂；○：卵磷脂濃度為 1%；□：卵磷脂濃度為 5%；△：卵磷脂濃度為 8%。如同大多數(shù)半固體的凝膠態(tài)物質(zhì)一樣，這種凝膠也具有不可逆的剪切破壞、觸變性等，可以通過(guò)加入某些添加劑來(lái)改善其流變學(xué)特性。 泊洛沙瑪（ Poloxamer）凝膠 [21] Poloxamer 407 是一種具有表面活性的聚氧丙烯 /氧乙烯嵌段共聚物。 這是因?yàn)檫@類(lèi)化合物本質(zhì)上具有生物相容性，并且是環(huán)境友好的。 卵磷脂微乳凝膠在藥物制劑中的應(yīng)用，主要是由于： ① 卵磷脂具有增溶不同物理化學(xué)性質(zhì)的客體分子的能力。實(shí)驗(yàn)證明，其它形式的載體所載的大多數(shù)抗原在肌肉注射 8 小時(shí)后已經(jīng)清除。然后用 PBS 稀釋至 7mL，再以 5000rpm 在 4℃下離心 1小時(shí)。將混合物在水浴中加熱至 60℃使表面活性劑全部溶解，得到一個(gè)清亮的無(wú)色溶液。也可以與某些復(fù)合的水相懸浮液，即由表面活性劑形成的膠體微囊懸浮液結(jié)合，形成一種多組份體系。所形成的凝膠，在光學(xué)顯微鏡下可觀察到相互纏結(jié)的纖維狀聚集體分布在凝膠的連續(xù)介質(zhì)中。制備過(guò)程是在 60℃左右， 將凝膠因子溶（或分散）于有機(jī)溶劑中，先制得溶膠相，然后冷卻得到凝膠相。 微乳 /分子凝膠 v/w/o(vesicle in water in oil)[17,18] 1986 年， Haering 首次報(bào)道了天然的明膠和微乳的混合物，所形成的體系稱(chēng)之為微乳凝膠。 目前正在利用分子的錐形結(jié)構(gòu)開(kāi)發(fā)分子孔隙的二維定向網(wǎng)絡(luò)。各個(gè)球形結(jié)構(gòu)之間僅由少量的細(xì)纖維連接在一起。由此可模擬出自組裝纖維中 BMDM 分子的空間排列及其結(jié)構(gòu)，如圖 75 所示模型。 HHXNCORH HROCNN CORXNCOR 219 圖 72 二元胺衍生物 凝膠因子形成的二苯醚凝膠（左， 2900X）和 水分子凝膠（右）的 TEM 照片（ 7200X） 考慮到這類(lèi)分子凝膠的穩(wěn)定性和機(jī)械性能較差，且容易從亞穩(wěn)態(tài)的凝膠向穩(wěn)定的結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變。其動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)可以用兩步均相模型進(jìn)行模擬，第一步是自催化，第二步是一級(jí)反應(yīng)。由于水不是有機(jī)溶劑，故稱(chēng)這類(lèi)凝膠為“分子凝膠”，比稱(chēng)有機(jī)凝膠更恰當(dāng)。 γ射線(xiàn)輻照的聚合纖維的 EFTEM 照片表明，其聚合物納米纖維與輻照前的納米纖維是相似的?？紤]到其嚴(yán)格的位置要求，分子 28 排列成一直線(xiàn)，晶面間距為 nm，相對(duì)于納米纖維的平移軸的取向度為 45?。這些發(fā)現(xiàn)與 化合物28 形成的纖維層狀結(jié)構(gòu)有關(guān)，認(rèn)為氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)纖維有穩(wěn)定作用。而環(huán)己烷凝膠的微粒的沒(méi)有生長(zhǎng)得很寬，以至不能使凝膠結(jié)構(gòu)穩(wěn)定化?；衔?27 含有兩個(gè)可進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)的聯(lián) 乙炔基團(tuán)，及能進(jìn)行凝膠化的質(zhì)點(diǎn)即環(huán)己烷二酰胺片斷。干凝膠的 FTIR表明在 3120cm1和 3050cm1的 CH振動(dòng)消失了。 結(jié)構(gòu)式 21 結(jié)構(gòu)式 22 環(huán)糊精衍生物（結(jié)構(gòu)式 23） β 環(huán)糊精（ β CD）是 α 1,4位連接有糖苷單元的環(huán)庚烷糖類(lèi)形成了一個(gè)錐形的冠狀結(jié)構(gòu)。 帶有甾基的蒽及蒽醌型凝膠因子 。這些二脲化合物在對(duì)二甲苯與四氫萘中可形成透明的凝膠。這些薄層有時(shí)出現(xiàn)折疊和堆積，并有可能形成延伸的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。甲基雙十八烷胺不能使 1辛醇形成凝膠，卻能將四甲基四苯基硅氧烷凝膠化。 10 的 CCl4 干凝膠的 X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)表明干凝膠是層狀結(jié)構(gòu)。⑾，⑿也得到類(lèi)似的結(jié)果。如 N芐氧羰基 L纈氨酸 n十八烷基胺（結(jié)構(gòu)式 8） 能夠在大多數(shù)溶劑中形OON H N HON HNON HN HOO(C H 2 ) 16 CH 3(C H 2 ) 16 CH 3CH 3 (C H 2 ) 16 210 成凝膠。冷卻時(shí)，溶膠轉(zhuǎn)變?yōu)槟z出現(xiàn)一個(gè)放熱峰。 氨基酸基衍生物 1． 2辛基十二烷基 4{[（ 1萘胺）羧基 ]胺 }苯 甲酸酯 (結(jié)構(gòu)式 5)能以質(zhì)量分?jǐn)?shù) w=4%在有機(jī)溶劑中形成向列型凝膠。 2,3二 n葵基蒽酚（ DDOA， 結(jié)構(gòu)式 3）能夠?qū)⒏鞣N烷烴、醇、脂肪胺以及腈凝 膠化，并形成發(fā)光凝膠?？杀贿@類(lèi)分子凝膠化的有機(jī)溶劑從烷烴 、四氯化碳、芳香烴直到極性較大的如硝基苯。 對(duì)有機(jī)凝膠聚集體的精確結(jié)構(gòu)的研究，可采用常用光譜（ NMR, EPR, IR, UV, CD 等）和廣角 X 208 射線(xiàn)衍射（ WAXS）提供局部的結(jié)構(gòu)信息。 有機(jī)聚合凝膠不同于傳統(tǒng)的聚合物凝膠 , 可用凍干法有控制地除去小分子溶劑，得到大開(kāi)放網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。凝膠因子所形成的有序高級(jí)結(jié)構(gòu)是一類(lèi)超分子結(jié)構(gòu)，可作為分子平臺(tái)，包囊、螯合客體分子。 207 第 7 章 分子凝膠載藥系統(tǒng) 概述 近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)某些小分子有機(jī)化合物能在很低的濃度下 (甚至低于 1 wt%)使大多數(shù)有機(jī)溶劑凝膠化，使整個(gè)體系形成類(lèi)似粘彈性液體或固體的物質(zhì)，通常稱(chēng)為有機(jī)凝膠（或分子凝膠）。在冷卻過(guò)程中，凝膠因子在溶劑中通過(guò)氫鍵力、靜電力、疏水力以及π π相互作用等凝膠化的驅(qū)動(dòng)力，自發(fā)地聚集、組裝成有序高級(jí)結(jié)構(gòu)，形成三維網(wǎng)絡(luò)體系，并使液體成分靜止，形成凝膠。 可聚合凝膠因子可根據(jù)需要 進(jìn)行化學(xué)修飾，如合成結(jié)構(gòu)上帶有可反應(yīng)基團(tuán)和帶電荷基團(tuán)的分子， 使之更具分子識(shí)別功能，這是形成超分子結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ) 。所用方法包括量熱法（ DSC），溫度掃描流變?cè)囼?yàn)和各種光譜技術(shù)（熒光、 IR、 EPR、 NMR 等）。后來(lái)，利用強(qiáng)輻射散射技術(shù)（中子和 X射線(xiàn)）對(duì)凝膠的精確結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，其范圍可從顯微水平到半顯微水平。帶有膽甾烯基的蒽的衍生物可在室溫下使有機(jī)溶劑發(fā)生聚集。值得指出的是， DDOA/乙腈凝膠在承受機(jī)械應(yīng)力時(shí)，會(huì)發(fā)生明顯收縮。加熱時(shí)凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)槿苣z，出