【正文】 國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 110130 篇，其中 SCI 收錄 2030 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 35 項(xiàng)；出版相關(guān)專著 12 部。 課 題 4：針刺不同穴位對(duì)功能性腸病的雙向調(diào)節(jié)作用及機(jī)制 ? 與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系。將采取健康人體、病人以及動(dòng)物多層次、多穴位、多指標(biāo)、系統(tǒng)研究的方法，觀察針刺治療功能性腹瀉和功能性便秘的雙向調(diào)節(jié)的治療效應(yīng)，揭示這種效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)，歸納提升針灸學(xué)現(xiàn)代理論。 （ 22） 選用正常大鼠，觀察針刺不同穴位對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，給予 β2 受體激動(dòng)劑和拮抗劑，研究該受體參與針刺雙向調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)的程度。 （ 20） 選用交感神經(jīng)腎上腺素能 β2 受體特異性基因敲除的動(dòng)物模型（交感神經(jīng)腎上腺素能 β2 受體主要分布于消化道平滑肌上），該模型由于去除了交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)施加的抑制作用，從而表現(xiàn)腸道運(yùn)動(dòng)的加強(qiáng)（可出現(xiàn)腹瀉癥狀）。 （ 16）在單純腹瀉 和便秘 的動(dòng)物模型，采用胃黏膜應(yīng)變片電極記錄腸道活動(dòng)，分析與腸消化、運(yùn)動(dòng)相關(guān)的生物活性物質(zhì)（如胃動(dòng)素、胃泌素等）的變化， 觀察不同穴位刺激對(duì)腸道 消化、運(yùn)動(dòng) 的影響和 對(duì) 排便功能的作用。系統(tǒng)研究針刺不同穴位對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的影響。 （ 9） 分別在功能性腹瀉患者和便秘患者，觀察在針刺得氣與非得氣的情況下，應(yīng)用 MRI 觀察針刺得氣、治療效應(yīng)以及大腦皮層之間的內(nèi)在聯(lián)系。 （ 3） 采用腸道局部損傷或傷害性刺激引起神經(jīng)源性炎性反應(yīng)后經(jīng)尾靜脈注射 Evans 蘭引起皮膚蘭點(diǎn)滲出反應(yīng)點(diǎn)的分布與相關(guān)穴位的關(guān)系； （ 4） 用微電極記錄延髓全身會(huì)聚神經(jīng)元的活動(dòng)，用 von Frey 毛檢測(cè)體表各部位刺激對(duì)神經(jīng)元反應(yīng)的敏感度，然后用上述方法造成內(nèi)臟局部傷害性刺激；在此基礎(chǔ)上觀察神經(jīng)元對(duì) 穴位的 敏化 變化 。 ―五臟有疾也，應(yīng)出十二原 ‖。以針灸臨床理、法、術(shù)、效規(guī)律為主線，系統(tǒng)闡明機(jī)體狀態(tài)、穴位固有特性以及不同針刺方法在決定針刺雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)中的作用規(guī)律及其機(jī)制。 7． 完成項(xiàng)目驗(yàn)收及結(jié)題工作。 7. 匯總相關(guān)數(shù)據(jù)，完善研究平臺(tái)。 5. 采用胃黏膜應(yīng)變片電極記錄腸道活動(dòng)，分析與腸消化、運(yùn)動(dòng)相關(guān)的生物活性物質(zhì)（如胃動(dòng)素、胃泌素等）的變化，觀察不同穴位刺激對(duì)腸道消化、運(yùn)動(dòng)的影響和對(duì)排便功能的作用。闡述孤束核神經(jīng)元活動(dòng)與胃腸運(yùn)動(dòng)變化之間的關(guān)系 4． 明確針刺穴位可能有協(xié)同和拮抗作用所涉及與植物神 經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系；以及這種協(xié)同和拮抗作用與經(jīng)絡(luò)或神經(jīng)節(jié)段之間的關(guān)系，為臨床穴位組學(xué)提供科學(xué)數(shù)據(jù) 5． 完成針刺雙向調(diào)節(jié)與副交感神經(jīng)功能關(guān)系的研究及脊髓側(cè)角（副交感初級(jí)中樞）介導(dǎo)電針雙向調(diào)節(jié)作用的研究。 3． 研究針刺功能性集元穴位（曲池、上巨虛）對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的促進(jìn)作用，與不同劑量的乙酰膽堿促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)作比較，量化針刺強(qiáng)度等同于多大的藥物劑量。探討這種協(xié)同作用和拮抗作用的穴位組合云和的生物學(xué)原理，為臨床穴 位組學(xué)奠定科學(xué)基礎(chǔ)。建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的造模，觀察病理模型的針刺雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)。 5． 確定健康志愿者和功能性腸病患者穴位敏化現(xiàn)象。 4． 研究健康志愿者和功能性腸病患者穴位敏感度的變化，采用 Electronic Von frey 檢查穴區(qū)的觸覺敏感度，溫度測(cè)定儀測(cè)定穴區(qū)的溫度敏感度， Weber 靜態(tài)兩點(diǎn)分辨覺實(shí)驗(yàn)方法檢測(cè)各敏化穴位和非敏化穴位兩點(diǎn)感覺分辨閾的變化關(guān)。完成針刺不同穴位對(duì)腸運(yùn)動(dòng)的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)研究。功能性便秘和功能性腹瀉是腸道傳輸功能低下和亢進(jìn)所出現(xiàn)的兩種病變過程；前者是由于交感神經(jīng)緊張、 副交感神經(jīng) 興奮狀態(tài)降低，導(dǎo)致腸道傳輸功能低下引起；后者是由于 副交感神經(jīng) 興奮 亢進(jìn)，導(dǎo)致腸道傳輸功能過強(qiáng)引起。 三、研究方案 本項(xiàng)目選擇針灸臨床療效確切、診斷和評(píng)價(jià)指標(biāo)明確的臨床常見病 ―功能性腸病 （功能性腹瀉、功能性便秘） ‖作為研究的切入點(diǎn)，圍繞 ―針灸具有“調(diào)和陰陽”的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng) ‖的假說，系統(tǒng)研究針灸的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的理、法、術(shù)、效的規(guī)律和相 關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ)。 項(xiàng)目名稱： 針刺對(duì)功能性腸病的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)及其機(jī)制 首席科學(xué)家： 朱兵 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所 起止年限： 至 依托部門： 國(guó)家中醫(yī)藥管理局 二、預(yù)期目標(biāo) 系統(tǒng)闡明穴位雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的臨床療效及其相關(guān)的生物學(xué)原理，為現(xiàn)代針灸學(xué)基礎(chǔ)理論的建立奠定科學(xué)基礎(chǔ)。闡述 ―針灸調(diào)整和維持機(jī)體 ―穩(wěn)態(tài) 系統(tǒng) ‖的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的臨床規(guī)律及相關(guān)的生物學(xué)基礎(chǔ) ‖這一針灸學(xué)的關(guān)鍵科學(xué)問題。相應(yīng)的功能性集元穴位（我們選擇： 曲池 、上巨虛）可加強(qiáng) 副交感神經(jīng) 興奮，具有促進(jìn)腸傳輸?shù)墓δ埽_(dá)到治療功能性便秘的目的；功能性單元穴位（我們選擇天樞、大腸俞）可興奮 節(jié)段性 交感神經(jīng)，抑制副交感神經(jīng) ，具有降低腸傳輸?shù)墓δ?，達(dá)到治療功能性腹瀉的作用。 擬 發(fā)表 3040 篇學(xué)術(shù)論文，其中爭(zhēng)取在 SCI 源刊上發(fā)表論文 8 篇 左右 。 5． 建立動(dòng)態(tài)、多指標(biāo)穴位內(nèi)臟效應(yīng)數(shù)據(jù)采集與分析平臺(tái)。 6． 完成β 2 受體基因敲除對(duì)針刺雙向調(diào)節(jié)功能影響的部分研究工作。 5． 進(jìn)一步研究穴位功能和機(jī)體機(jī)能狀態(tài)的關(guān)系的規(guī)律性，開展針刺不同組合穴位組方對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的協(xié)同作用和拮抗作用。 5． 完成針刺雙向調(diào)節(jié)與交感神經(jīng)功能關(guān)系的研究任務(wù)。 4． 觀察樣本 100 例，研究針刺不同強(qiáng)度電針對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的影響和對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)制機(jī)制與規(guī)律，探討植物神經(jīng)系統(tǒng)在針刺的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的作用。 6． 匯總相關(guān)數(shù)據(jù)，進(jìn)行項(xiàng)目總體進(jìn)程分析。 6. 開展 Trpv1 受體基因敲除對(duì)針刺雙向調(diào)節(jié)功 能影響、 Trpv1 受體激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)針刺雙向調(diào)節(jié)作用影響的研究工作。 第五年 研究?jī)?nèi)容： 1． 臨床研究資料數(shù)據(jù)管理（匯總、錄入、審查等）以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。 預(yù)期目標(biāo)： 1． 提交臨床研究統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。調(diào)虛實(shí)、平陰陽是針灸臨床治療的重要理論，反映的是針灸具有恢復(fù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的“雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)”，該效應(yīng)是在經(jīng)絡(luò)腧穴理論指導(dǎo)下，根據(jù)單穴及配穴的功能特性，通過穴位組合及刺激方法來實(shí)現(xiàn)的。說明臟腑有病可在體表一定部位出現(xiàn)病理反應(yīng)。 （ 5）研究導(dǎo)致穴位敏化和 采用不同的受體（ 緩激肽 ， P 物 質(zhì) , VR1, 辣椒素 , ACE 和 前列腺素 等）阻斷 劑 和激動(dòng)劑，基因敲除傷害感受器（ VR1 受體或辣椒素受體）后，探討 不同受體對(duì)穴位敏化現(xiàn)象的影響，研究與穴位敏化相關(guān)的受體機(jī)制。 （ 10） 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分別研究針刺功能性單元穴位（天樞、大腸俞）對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的抑制作用，與不同劑量的阿托品抑制腸道運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)作比較，量化針刺強(qiáng)度等同于多大的藥物劑量。觀察不同取穴對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)制強(qiáng)度與規(guī)律，探討不同穴位的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的規(guī)律。 采用基因組學(xué)和蛋白組學(xué)技術(shù)，觀察功能性腸病結(jié)腸差異基因、差異蛋白表達(dá)，以及針刺不同穴位后的影響，分析針刺雙向調(diào)節(jié)的系統(tǒng)生物學(xué)機(jī)制。研究不同穴位對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用的機(jī)制。選用正常大鼠，觀察針刺不同穴位對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，給予 M 受體激動(dòng)劑和拮抗劑，研究該類受體參與針刺雙向調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動(dòng)的程度。 共設(shè)計(jì) 6 個(gè)課題：課 題 1：功能性 腸病的穴位敏化規(guī)律和機(jī)制研究 ?與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 本課題著重解決穴位在腸道生理和病理情況下的穴位功能的變化和微理化環(huán)境的變化。在課題 2 臨床研究的基礎(chǔ)上，采用健康自愿者和相關(guān)內(nèi)臟疾病的模型，深 入研究針刺雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的機(jī)制，是臨床研究的深化和充實(shí)。 三、研究方案 （一）學(xué)術(shù)思路 本項(xiàng)目組認(rèn)為：中藥 ―十八反 ‖是基于中醫(yī)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是 ―十八反 ‖的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量 毒 時(shí) 效關(guān)系。 19課題一中藥 “ 十八反 ”宜忌條件與轉(zhuǎn)化研究中藥 “ 十八反 ” 配伍減效的基礎(chǔ)研究基于十八反的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究“ 半蔞貝蘞及攻烏 ” 配伍關(guān)系與毒效表征課題二“ 藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ” 配伍關(guān)系與毒效表征課題四課題三” 諸參辛芍叛藜蘆 “ 配伍關(guān)系與毒效表征課題五課題六致毒增毒致毒增毒反藥配伍彼我交讎配伍減效配伍減效反藥配伍相反相制宜忌轉(zhuǎn)化宜忌轉(zhuǎn)化反藥配伍相激相成中藥 “ 十八反 ” 可行性分析 研究思路可行 在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，?現(xiàn)代研究方法 揭示 ―十八反 ‖毒效表征及其機(jī)理、妨害治療的減效機(jī)制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假說進(jìn)行驗(yàn)證 。 技術(shù)方法創(chuàng)新 （ 1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系； （ 2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系統(tǒng)的 ―十八反 ‖毒性評(píng)價(jià)體系； （ 3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性； （ 4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機(jī)理研究平臺(tái)； （ 5）建立以多組分毒代動(dòng)力學(xué)為特點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理 毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系； （ 6）建立基于復(fù)合色譜 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié) 合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)。以 ―十八反 ‖中藥為代表，針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系；發(fā)現(xiàn) ―十八反 ‖中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性，為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”毒性評(píng)價(jià)研究 采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。 承擔(dān) 位： 天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院 負(fù) 責(zé) 人 ：張艷 軍 教授 科研骨干 ： 楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例 ： 16% 課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì) ―藻戟遂芫 ‖與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開展中藥十八反 ―藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ‖的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對(duì)反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反 ―藻戟遂芫俱戰(zhàn)草 ‖的科學(xué)內(nèi)涵。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi) 體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；通過整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對(duì)代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對(duì)藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過程及其相互作用機(jī)理。最終闡明中藥十八反 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。通過 現(xiàn)代色譜 技術(shù)研究十八反中 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖的物質(zhì)基礎(chǔ) ， 并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù) ； 闡明 ―諸參辛芍 ‖與藜蘆配伍 前后的量 毒 時(shí) 效關(guān)系， 確定不同配比不同劑量下 LD50、 MTD 參數(shù)的變化，確定有毒藥物的安全劑量范圍，提出各 反 藥 配伍組合 的毒性動(dòng)態(tài)變化范圍 ； 選擇代表性配伍組 合 作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過程研究，闡明 其 配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù) 差異，明確其體內(nèi)過程，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。 “十八反 ”配伍妨害治療作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究 采用化學(xué)組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝組學(xué)研究方法，考察 ―十八反 ‖配伍前后體外化學(xué)成分的變化規(guī)律及配伍對(duì)入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確 ―十八反 ‖代表性組對(duì)配伍妨害藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)。 本著循證醫(yī)學(xué) 系統(tǒng)評(píng)價(jià) 思 想，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)地評(píng)價(jià) ―十八反 ‖配伍組合 及其方劑在臨床治療領(lǐng)域的療效和安全性，為 ―十八反 ‖藥物使用宜忌的基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究提供證據(jù)。 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型； 初步創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 明確反藥配伍組合致毒 /增毒特點(diǎn)及毒性程度； 初步揭示中藥 ―十八反 ‖配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究； 闡明各反藥配伍組合的量 —毒 —效關(guān)系與特點(diǎn) ； 初步發(fā)現(xiàn)各反藥配伍組合的體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特點(diǎn)； 初步明確中藥 ―十八反 ‖代表性配伍組合妨害治療的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)； 初步闡釋反藥配伍組合在海藻玉壺湯中的宜忌條件與配伍關(guān)系； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 2025篇，其中 SCI 收錄 57 篇；申請(qǐng)專利12 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 1 名，博士研究生 23名，碩士研究生 68 名。 發(fā)現(xiàn)十八反各配伍組合的特征性配伍關(guān)系； 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 初步揭示反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效作用機(jī)理； 初步闡明反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效的毒效成