【正文】 互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。參考臨床用藥習(xí)慣選擇半夏、瓜蔞、浙貝母、川貝母、白蘞、白及、川烏、附子為研究對(duì)象，首先進(jìn)行 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍的致毒 /增毒特點(diǎn)；明確 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖單味藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)基 礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒 /增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”致毒 /增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究 采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察 ―半蔞貝蘞及攻烏 ‖相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒 /增毒的生物學(xué)機(jī)制。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過(guò)程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，闡明配伍 毒性物質(zhì)含量 毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度。 承擔(dān)單位 ：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國(guó)藥科大學(xué) 負(fù) 責(zé) 人 ： 段金廒 教授 科研骨干 ： 唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授 經(jīng)費(fèi)比例 ： 28% 課題四 “諸參辛芍叛藜蘆 ” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究 主要研究?jī)?nèi)容 本課題以十八反中的 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖為研究對(duì)象，圍繞中藥 ―十八反 ‖配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問題研究項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì) ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開展 ―諸參辛芍叛藜蘆 ‖配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。 “十八反 ”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘 為了提供相關(guān) 妨害治療 研究的理論基礎(chǔ)，本課題 擬 較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻(xiàn)， 基于 歷代醫(yī)家 、 臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) 和實(shí)驗(yàn)研究中有關(guān) ―十八反 ‖妨害治療的 相關(guān)信息，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律 。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映 ―十八反 ‖配伍組合 及其方劑的臨床治療應(yīng)用 現(xiàn)狀 。 歸納以 ―十八反 ‖為代表的歷代中藥配伍禁忌理論和臨床經(jīng)驗(yàn)； 建立多屬性、多層次的數(shù)據(jù)挖掘模型； 初步 評(píng)價(jià)中藥 ―十八反 ‖各反藥配伍組合反與不反； 初步明確 ―十八反 ‖代表性反藥配伍組合及方劑配伍的妨害治療效應(yīng)； 明確臨床應(yīng)用的反藥配伍組合的宜忌條件； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 1015篇，其中 SCI 收錄 24 篇； 培養(yǎng)博士研究生 12 名，碩士研究生46 名。 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 從細(xì)胞分子水平揭示反藥配伍組合致毒 /增毒 /減效作用機(jī)理； 獲得毒效化學(xué)成分，以供分析；同時(shí)豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)； 明確十八反配伍組合對(duì) P450酶活性、mRNA及蛋白 質(zhì)表達(dá)水平的影響； 揭示 ―十八反 ‖代表性反藥配伍組合及方劑配伍前后對(duì)相關(guān)成分吸收、分布、排泄等環(huán)節(jié)的變化規(guī)律； 揭示其臨床應(yīng)用的宜忌條件與配伍關(guān)系； 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 2030篇，其中 SCI 收錄 68 篇； 培養(yǎng)博士研究生 46 名，碩士研究生810 名。 承擔(dān)單位： 北京中醫(yī)藥大學(xué) 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 負(fù) 責(zé) 人： 鐘贛生 研究員 科研骨干： 周學(xué)平 教授 孫紅梅 教授 王 旭 教授 洪 纓 教授 經(jīng)費(fèi)比例： 16% 四、年度計(jì)劃 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 一 年 基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖 掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究。 承擔(dān)單位： 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所 負(fù) 責(zé) 人： 林 娜 研究員 科研骨干： 劉志強(qiáng) 研究員 彭春龍 研究員 宋鳳瑞 教授 隋峰 副研究員 經(jīng)費(fèi)比例： 16% 課題六 基于臨床應(yīng)用的中藥 “十八反 ”宜忌條件及配伍關(guān)系研究 主要研究?jī)?nèi)容 從文獻(xiàn)研究方面分析評(píng)價(jià)中藥 “十八反 ”配伍臨床應(yīng)用的療效和安全性 （ 1） ―十八反 ‖配伍及 其方劑的臨床應(yīng)用范圍及文獻(xiàn)特征分析 。 通過(guò)文獻(xiàn)挖掘和知識(shí) 發(fā)現(xiàn)尋找中藥 ―十八反 ‖配伍應(yīng)用時(shí)影響相反組對(duì)（或方劑）內(nèi)藥物療效的 數(shù)據(jù)信息 及潛在規(guī)律；在病理生理?xiàng)l件下評(píng)估 ―十八反 ‖代表性反藥 配伍組合 及其含相反藥對(duì)方劑是否存在 干擾、改變、降低或消除 藥效的作用，探索影響因素；考察相關(guān) 反藥 配伍前后化學(xué)成分的變化規(guī)律及體內(nèi)相互作用過(guò)程，研究相反配伍妨害療效的作用機(jī)理和生物學(xué)基礎(chǔ)。 “諸參辛芍 ”與藜蘆配伍的前后的量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 以藥物體內(nèi) ADME各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，以人參 藜蘆配伍組合作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，對(duì)人參 藜蘆配伍多成分的體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行同步定量分析，構(gòu)建體內(nèi)外物質(zhì)的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)研究人參 藜蘆配伍前后化學(xué)成分吸收特點(diǎn)，分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化、毒效物質(zhì)排泄及蓄積致毒等，探討人參 藜蘆配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。 研究目標(biāo) 建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍反與不反及其致毒 /增毒特點(diǎn)； 建立涵蓋 ―藻戟遂芫 ‖與甘草 配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化； 通過(guò)量 毒 時(shí) 效關(guān)系與體內(nèi)過(guò)程變化研究，揭示 ―藻戟遂芫 ‖與甘草配伍的相互作用機(jī)制； 通過(guò)系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍，為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； 通過(guò)本課題研究，為系統(tǒng)揭示 ―十八反 ‖中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)； 在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊 發(fā)表論文 30–40 篇，其中 SCI 收錄 10–15 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 1–2 項(xiàng)； 培養(yǎng)博士后 2–3 名，博士研究生 3–4 名，碩士研究生 8–10 名。 “藻戟遂芫 ”與甘草配伍量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對(duì)胃腸道和肝腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。 “半蔞貝蘞及攻烏 ”配伍量 毒 時(shí) 效關(guān)系研究 基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。 預(yù)期目標(biāo) 整合古 今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)； 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系； 通過(guò)知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于 ―十八反 ‖的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論 ； 培養(yǎng)碩士研究生 68 名、博士研究生 23 名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 1520 篇。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證 各 ―十八反 ‖中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì) ―十八反 ‖中藥的理論闡述、歷代相反藥項(xiàng)的范圍和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以 ―十八反 ‖為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問題。 研究團(tuán)隊(duì)具有良好的硬軟件條件是實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐 項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有國(guó)家級(jí)、省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)學(xué)科、創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項(xiàng)目的高質(zhì)量完成。 揭示 ―十八反 ‖配伍毒效表征及其機(jī)理； 闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ) ；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。 項(xiàng)目名稱： 基于 “ 十八反 ” 的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究 首席科學(xué)家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 國(guó)家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳 二、預(yù)期目標(biāo) （一）總體目標(biāo) 依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以 ―十八反 ‖為研究對(duì)象，圍繞科學(xué)假說(shuō)，創(chuàng)建基于藥物相互作用的 客觀表征中藥配伍禁忌量 毒 時(shí) 效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問題；闡明臨床應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機(jī)制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。 課題 2： 針刺不同穴位對(duì)功能性腸病雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)規(guī)律的臨床研究與其他課題的關(guān)系及與總體目標(biāo)的關(guān)系 : 采用多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究方法，觀察不同穴位配伍方案治療功能性腸病相佐癥狀腹瀉、便秘的臨床療效。 （ 24）研究穴位與腸道聯(lián)系的脊髓神經(jīng)與脊髓側(cè)角交感神經(jīng)聯(lián)系的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，有可能發(fā)現(xiàn)軀體骨骼肌運(yùn)動(dòng)與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)的體表運(yùn)動(dòng) 內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反射，這在生命科學(xué)中是一種全新的軀體 內(nèi)臟聯(lián)系通路。研究不同穴位對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)作用。在確定單個(gè)穴位作用的基礎(chǔ)上，研究?jī)蓚€(gè)以上穴位同時(shí)針刺的效應(yīng)，觀察協(xié)同穴位是否存在進(jìn)一步加強(qiáng)所固有的生物學(xué)效應(yīng)和飽和效應(yīng)。在 T2 節(jié)段切斷脊髓后觀察電針效應(yīng)的變化 ，研究細(xì)的傳入纖維（ C纖維）與脊髓上中樞（如孤束核）調(diào)控的關(guān)系。 （ 11）腸道力值變化和感覺尺度改變的研究：選擇健康志愿者，從感覺（傳入）和運(yùn)動(dòng)（傳出）兩方面評(píng)價(jià)在軀體各部位穴位刺激前后的腸道力值變化和感覺尺度的改變。 （ 6） 觀察探討相同的針刺方法刺激相同的穴位是否對(duì)腹瀉和便秘兩種不同機(jī)能狀態(tài)均可產(chǎn)生調(diào)節(jié)效應(yīng)（雙向調(diào)節(jié)），以闡明機(jī)體機(jī)能狀態(tài)在針刺雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)中的作用規(guī)律。 （ 2）采用 直結(jié)腸擴(kuò)張 刺激 （ CRD， 20100mmHg， 分級(jí)的擴(kuò)張出現(xiàn)分級(jí)的疼痛 反應(yīng)），然后經(jīng)靜脈注射 Evans blue 引起體表皮膚蘭點(diǎn)滲出反應(yīng)的分布與相關(guān)穴位的關(guān)系。闡明穴位功能和機(jī)體機(jī)能狀態(tài)的相關(guān)性的規(guī)律，揭示針灸雙向調(diào)節(jié)的規(guī) 律和機(jī)制，探討穴位配伍的機(jī)制及其生物學(xué)基礎(chǔ)，闡述對(duì)針灸學(xué)科發(fā)展具有普適性規(guī)律的雙向調(diào)節(jié)理論，指導(dǎo)臨床和進(jìn)一步提高療效。專著 1 部。 4． 研究針刺協(xié)同和拮抗作用與穴位不同的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的 相關(guān)性。為穴位組學(xué)的建立提供科學(xué)數(shù)據(jù)。 2. 研究穴位敏化反應(yīng)與纖維直徑的關(guān)系，推論穴位激活相關(guān)的神經(jīng)類型。 7． 開展 M M3 受體基因敲除對(duì)針刺雙向調(diào)節(jié)功能影響、 M 受體激動(dòng)劑和拮抗劑對(duì)針刺雙向調(diào)節(jié)作用影響的研究工作，同時(shí)觀察脊髓側(cè)角的誘發(fā)電位及相關(guān)信號(hào)物質(zhì)的變化。 第三年 研究?jī)?nèi)容： 1． 完成針刺對(duì)功能性便秘、腹瀉雙向調(diào)節(jié)作用各 40%的臨床病例收集；完成量 效關(guān)系研究 40%的臨床病例收集。 2． 明確針刺穴位有雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)。 3． 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分別研究針刺功能性單元穴位（天樞、大腸俞）對(duì)腸 道運(yùn)動(dòng)的抑制作用，與不同劑量的阿托品抑制腸道運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)作比較，量化針刺強(qiáng)度等同于多大的藥物劑量。 2． 獲得各臨床研究中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)文件；取得臨床試驗(yàn)國(guó)際統(tǒng)一注冊(cè)號(hào)；制作成冊(cè)研究者工作手冊(cè)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ SOP）、 CRF 表；召開臨床研究人員培訓(xùn)會(huì)，組織培訓(xùn)、考試；發(fā)放考核合格者結(jié)業(yè)證書；召開臨床研究啟動(dòng)會(huì)；提交臨床研究質(zhì)量控制小組名單；提交臨床研究統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書。 2． 完成各臨床研究中心倫理委員會(huì)審批手續(xù)；完成臨床試驗(yàn)注冊(cè)；完成臨床試驗(yàn)研究者工作手冊(cè)、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（ SOP）、 CRF 表的制定；完成臨床研究人員培訓(xùn)、考試；啟動(dòng)臨床研究；成立臨床研究質(zhì)量控制小組；制定臨床研究統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書。 具體研究方案見各課題任務(wù)書。 針灸對(duì)臟腑病變具有恢復(fù)穩(wěn)態(tài)平衡的雙向調(diào) 節(jié)效應(yīng)，腧穴與相同節(jié)段神經(jīng)支配的內(nèi)臟器官在交感神經(jīng)控制下組成一個(gè)相對(duì)緊密聯(lián)系的結(jié)構(gòu)－功能性單元；圍繞這種結(jié)構(gòu)－功能性單元的異節(jié)段神經(jīng)支配區(qū)域經(jīng)穴形成一個(gè)可能通過(guò) 副交感神經(jīng) 通路發(fā)揮相悖效應(yīng)的功能性集元。 其意義在于 揭示 穴位功能和機(jī)體機(jī)能狀態(tài)的相關(guān)規(guī)律， 為解決穴位的雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)奠定科學(xué)基礎(chǔ) ， 明確穴位 配伍 的協(xié)同 、 拮抗 關(guān)系和雙向調(diào)節(jié)規(guī)律， 形成建立在 科學(xué) 基礎(chǔ)上的穴位組方原則， 以 指導(dǎo)臨床和提高臨床療效 。機(jī)體和靶器官狀態(tài)是選穴的重要依據(jù)，穴位的組合和刺激方法是決定療效的關(guān)鍵因素。將采取健康人體、病人以及動(dòng)物多層次、多穴位、多指標(biāo)、系統(tǒng)研究的方法，觀察針刺治療功能性腹瀉和功能性便秘的雙向調(diào)節(jié) 的 治療效應(yīng)， 采用神經(jīng)科學(xué)、分子生物學(xué)、基因技術(shù)、生物信息學(xué)等科學(xué)理念和方法， 揭示這種效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ) ，歸納提升針灸學(xué)現(xiàn)代理論 。這一基礎(chǔ)得以明確，則可以為針灸臨床療效的提高、針灸臨床規(guī)律的掌握提供指導(dǎo)原則和科學(xué)基礎(chǔ) 。 四、年度計(jì)劃 第一年 研究?jī)?nèi)容： 1． 開展項(xiàng)目啟動(dòng)的各項(xiàng)準(zhǔn)備工作、項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)平臺(tái)的構(gòu)建。初步