【正文】 目的學(xué)術(shù)思路 在視覺(jué)功能修復(fù)的核心任務(wù)帶動(dòng)下，以研制視覺(jué)假體為具體目標(biāo)，組織我國(guó)信息科學(xué)（信息處理與編碼、微光學(xué)）、材料科學(xué)（生物材料制備與加工、生物相容性驗(yàn)證）、微電子學(xué)（集成電 路、封裝與測(cè)試、 BioMEMS）、生物學(xué)（神經(jīng)電生理、神經(jīng)信息學(xué)、認(rèn)知心理學(xué)）、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)（免疫學(xué)、病理學(xué)）和臨床醫(yī)學(xué)（眼科學(xué)、康復(fù)醫(yī)學(xué)）等優(yōu)勢(shì)力量，開(kāi)展多學(xué)科交叉研究（見(jiàn)圖 1），在高端智能化人工器官的研究上擬取得重要理論和關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題上的突破。 4) 視覺(jué)假體微光機(jī)電系統(tǒng)研究的突破： 研究眼內(nèi)全植入微型圖像傳感器的關(guān)鍵技術(shù)，實(shí)現(xiàn)能量與數(shù)據(jù)的無(wú)線傳輸，并具有良好的生物相容性及安全性，為視覺(jué)假體的 信息處理 編碼器提供信息輸入。 通過(guò)本項(xiàng)目的 實(shí)施 ，將在我國(guó)形成一支高度互補(bǔ)、密切合作的高水平創(chuàng)新學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，并通過(guò)合作研究強(qiáng)化各個(gè)單位已有的優(yōu)勢(shì)與特色，為多個(gè)研究基地的建設(shè)和發(fā)展打下 堅(jiān)實(shí) 基礎(chǔ)，使我國(guó)在神經(jīng)功能修復(fù)研究領(lǐng)域占據(jù)國(guó)際領(lǐng)先地位。利用假體植入的清醒猴在電刺激狀態(tài)下的動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證視神經(jīng)假體的有效性與功能性，并探索長(zhǎng)時(shí)間外源性電刺激對(duì)大腦可塑性的影響。 7) 學(xué)術(shù)成果與人才培養(yǎng)： 以通訊作者在 SCI 雜志發(fā)表論文 200 篇以上 ， 在國(guó)際一流學(xué)術(shù)期刊（ IF5）發(fā)表論文 2030 篇，國(guó)內(nèi)和國(guó)際 (PCT)專(zhuān)利受理或授權(quán)40 項(xiàng)以上。 依據(jù)視神經(jīng)纖維的生物特性，提出新型微電極陣列的性能要求，采用建模仿真方法，從力場(chǎng)、電磁 場(chǎng)、熱場(chǎng)等方面優(yōu)化設(shè)計(jì)其幾何結(jié)構(gòu)；應(yīng)用 BioMEMS 工藝技術(shù)，選取具有良好生物相容性的硅和聚合物，研制具有微流體通道的刺入式微電極陣列；對(duì)微電極陣列進(jìn)行體外的電化學(xué)性能測(cè)試，評(píng)價(jià)其電學(xué)性能；結(jié)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和抗炎癥藥物，通過(guò)在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證微電極陣列長(zhǎng)期的在體綜合性能，依據(jù)其試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步改進(jìn)設(shè)計(jì)參數(shù)和微加工工藝，最終研制出適合視神經(jīng)假體臨床植入的微電極陣列。本項(xiàng)目的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)： 1) 創(chuàng)新 性地建立刺入式視神經(jīng)電刺激方法進(jìn)行視覺(jué)功能修復(fù)的理論基礎(chǔ)與交叉研究平臺(tái)，有力地推動(dòng)我國(guó)神經(jīng)工程領(lǐng)域研究的發(fā)展。 可行性分析： 本項(xiàng)目是在前一個(gè) “973”項(xiàng)目取得的重要研究成果和建立的技術(shù)平臺(tái)的基礎(chǔ)上，在視覺(jué)功能修復(fù)領(lǐng)域進(jìn)行更深入的研究，為視覺(jué)假體的 最終臨床應(yīng)用提供理論與技術(shù)保證。 基于項(xiàng)目組成員在相關(guān)前沿領(lǐng)域的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)和已有的科研成果，本項(xiàng)目目標(biāo)明確、技術(shù)途徑新穎并切實(shí)可行。 通過(guò)光幻視特性的評(píng)估，獲得光幻視的各項(xiàng)特性，從而建立優(yōu)化的光幻視模型；確定識(shí)別像素化圖像的最小需求和最優(yōu)圖像處理策略。 年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 藥物注射誘導(dǎo)感光細(xì)胞死亡，建立與臨床失明相似的 RP 動(dòng)物模型，觀察和分析與正常動(dòng)物對(duì)應(yīng)的所有參數(shù)； 在 RP 動(dòng)物模型基礎(chǔ)上通過(guò)手術(shù)或插入微電極陣列 損傷視神經(jīng)，建立 RP 動(dòng)物視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型，觀察和分析與正常動(dòng)物及正常視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型的對(duì)應(yīng)參數(shù)。 設(shè)計(jì)制作具有藥物緩釋功能的神經(jīng)微電極芯片，改善神經(jīng)微電極刺激年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 神經(jīng)微電極芯片中，設(shè)計(jì)和制作可緩釋神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或抗炎 癥藥物的神經(jīng)微電極芯片，防止微電極表面疤痕組織的形成，以及神經(jīng)細(xì)胞在微電極表面的生長(zhǎng)，改進(jìn)神經(jīng)微電極刺激效果；基于確定的無(wú)線傳輸電路模塊和數(shù)據(jù)傳輸要求，對(duì)多通道植入刺激器芯片進(jìn)行整體的數(shù)?；旌显O(shè)計(jì)，著重研究芯片的低功耗設(shè)計(jì)技術(shù)；開(kāi)發(fā)結(jié)合刺激芯片、能量傳輸?shù)耐獠靠刂葡到y(tǒng)。 基于視覺(jué)選擇性注意機(jī)制的假體圖像處理算法的研究；開(kāi)展基于自下而上視知覺(jué)過(guò)程的像素化物體識(shí)別；開(kāi)展基于視覺(jué)選擇性注意機(jī)制的任務(wù)執(zhí)行；初步探討自上而下的視知覺(jué)過(guò)程的影響。同時(shí)探索采用高效光電換能器件，利用太陽(yáng)能實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)供能的可行性，以解決視覺(jué)假體長(zhǎng)期供能的問(wèn)題。 在本期研究中，將發(fā)表論文 40 篇， 發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng) 7 項(xiàng)。 解決視覺(jué)假體微光 機(jī)電系統(tǒng)供能的問(wèn)題；視覺(jué)假體的仿生功能及優(yōu)化；完成視覺(jué)假體安全性分析與測(cè)試。篩選患者，正確評(píng)估視覺(jué)假體的植入可操作性及有效性。 建立優(yōu)化的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)圖像編碼策略；實(shí)現(xiàn)算法到 DSP 的移植，實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的處理假體圖像。 一、研究?jī)?nèi)容 本項(xiàng)目圍繞視覺(jué)功能修復(fù)這一重大需求，采用多學(xué)科交叉、綜合的研究方法，擬解決以下三個(gè)方面的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題： 1) 視覺(jué)功能 修復(fù) 的神經(jīng) 信息學(xué)機(jī)理 視覺(jué)功能 修復(fù) 的基本思路是將外界視覺(jué)信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)，通過(guò)微電極陣列在視覺(jué)通路中施加電刺激，再經(jīng)過(guò)大腦視覺(jué)中樞的處理加工實(shí)現(xiàn)人工視覺(jué)。其次，探索視覺(jué)假體手術(shù)植入的最佳路徑與方法，也是盡可能降低手術(shù)引起的損傷、確保視覺(jué)假體能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定工作所必須解決的醫(yī)學(xué)問(wèn)題。運(yùn)用腦光學(xué)成像和神經(jīng)電生理技術(shù)，通過(guò)在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，確定電刺激位點(diǎn)及參數(shù)與皮層誘發(fā)響應(yīng)之間的視野拓?fù)渫渡潢P(guān)系，研究圖像編碼理論，有效地將圖像信息轉(zhuǎn)化為視覺(jué)通路中的接口信息。同時(shí)，采用客觀檢測(cè)、動(dòng)物行為學(xué)和心理物理學(xué)等方法，研究視覺(jué)假體植入 后的功能性評(píng)估方法，建立科學(xué)的評(píng)估體系。針對(duì)多模態(tài)成像系統(tǒng)，研究大數(shù)據(jù)量而快速和小數(shù)據(jù)量而準(zhǔn)確的重建方法，以提高成像系統(tǒng)的實(shí)用性。 (三 ) 項(xiàng)目可行性分析 經(jīng)過(guò) 立項(xiàng)依據(jù)的論證、 研究?jī)?nèi)容 的凝練、預(yù)期目標(biāo)的設(shè)置 以及 研究方 案的規(guī)劃，可見(jiàn)本項(xiàng)目的研究不僅是必要的，而且是可行的，具體體現(xiàn) 如下： ? 在 研究 思路方面 ， 本項(xiàng)目設(shè)定的研究目標(biāo)源于國(guó) 家發(fā)展規(guī)劃部署，緊扣現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像發(fā)展的國(guó)際科技前沿，面向重大疾病早期診斷和重大新藥創(chuàng)制的戰(zhàn)略需求，研究基于組織特異性的多模態(tài)分子影像理論方法，構(gòu)建多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)，合成多功能多靶點(diǎn)分子探針，研制多模態(tài)融合成像系統(tǒng)，促進(jìn)乳腺癌早期精確診斷和抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià) 。 主要研究目標(biāo) 包括 ： ? 發(fā)展一套成像理論 ：多模態(tài)分子影像的成像理論，以及具有唯一、穩(wěn)定解的適用于復(fù)雜特異性生物組織的數(shù)學(xué)模型； ? 研究一組成像算法 ：逆向問(wèn)題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建、全域重建 和動(dòng)態(tài)重建 ，以及適用于成像系統(tǒng)和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)的實(shí)用重建方法； ? 構(gòu)建一種評(píng)價(jià)體系 ：基于計(jì)算機(jī)仿真和生物組織仿體的理論算法評(píng)價(jià)體系，對(duì)上述理論方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 課題四：多模態(tài)分子影像系統(tǒng)與方法的生物醫(yī)學(xué)驗(yàn)證 主要研究?jī)?nèi)容 包括 ： 以腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移為研究對(duì)象，構(gòu)建多標(biāo)記腫瘤細(xì)胞系和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物等模型，利用細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)和成熟單模態(tài)成像方法，在細(xì)胞分子和動(dòng)物整體水平，從形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能和細(xì)胞分子活動(dòng)等方面，定性定量評(píng)估多模態(tài)分子影像平臺(tái)和成像系統(tǒng)的特異性、一致性。 主要研究目標(biāo) 包括 ： ? 應(yīng)用多模態(tài)分子影像技術(shù)，通過(guò)對(duì)相關(guān)基因的標(biāo)記，在活體分子水平上研究不同亞型 乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機(jī)理，實(shí)現(xiàn)乳腺癌的早期精確診斷； ? 基于細(xì)胞凋亡和影響細(xì)胞周期的分子生物學(xué)機(jī)制，建立分子影像報(bào)告基因用于抗腫瘤藥篩選和療效評(píng)價(jià)。 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 二 年 針對(duì) 多模態(tài) 分 子影像目前存在的一些問(wèn)題和瓶頸， 研究逆向問(wèn)題的定量重建方法，包括快速重建、高維重建以及 全域重建 ； 發(fā)展出適用于多模態(tài)分子影像的成像方法和融合理論 ；研究多功能多靶點(diǎn) 分子 探針的合成 新方法 和在體成像 的 預(yù)實(shí)驗(yàn)。 一、研究?jī)?nèi)容 (一 ) 擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題 依據(jù)《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要》的部署，在前一 973 計(jì)劃項(xiàng)目研究成果基礎(chǔ)上， 本項(xiàng)目將 針對(duì)多模態(tài)分子影像成像和應(yīng)用中的具體問(wèn)題展開(kāi)研究， 力求在理論方 法上有 創(chuàng)新，在關(guān)鍵技術(shù)上有突破，在成像系統(tǒng)上有 拓展 ，在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上有跨越。 第 三 年 進(jìn)一步研究和發(fā)展新理論中的新問(wèn)題，在此理論的指導(dǎo)下，建立新的 多模態(tài) 成像算法，并通過(guò) 多模態(tài)融合成像 系統(tǒng) 和 多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái) 驗(yàn)證新算法，同時(shí)進(jìn)一步把算法集成 到平臺(tái)中， 并 研究各種算法之間的關(guān)系并改善相應(yīng)的算法； 應(yīng)用多模態(tài)分子影像技術(shù)，研究 不同亞型乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的機(jī)理。 本課題的第一 承擔(dān)單位 為 汕頭大學(xué) ， 北京腫瘤醫(yī)院 和 中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所 參加本課題的研究， 汕頭大學(xué) 的張國(guó)君教授為本課題 負(fù)責(zé)人 ， 課題參加人員包括 張曉鵬 教授 、崔玉坤 教授 、杜彩文 主任醫(yī)師 、孫應(yīng)實(shí) 副教授和 張發(fā)云 助理研究員 ，本 課題在 整個(gè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)中所占比例為 19%。利用系統(tǒng)生物學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和生理學(xué)的理論方法，綜合評(píng)價(jià)多模態(tài)分子影像在體成像系統(tǒng)的可靠性、穩(wěn)定性 及其 技術(shù)特點(diǎn)，建立多模態(tài)分子成像平臺(tái)和成像系統(tǒng)的評(píng)估體系。 課題二：多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)及多模態(tài)成像系統(tǒng) 主要研究?jī)?nèi)容包括 ： ? 發(fā)展多模態(tài)分子影像成像方法和多源信息融合理論，為多模態(tài)分子影像計(jì)算平臺(tái)和成像系統(tǒng)的研究提供可靠的理論基礎(chǔ)，解決由復(fù)雜生物特異性導(dǎo)致的在體成像中的諸多問(wèn)題； ? 研究多模態(tài)分子影像數(shù)據(jù)集的分析處理方法，實(shí)現(xiàn) 高維 海量影像數(shù)據(jù)的分析、建模、快速分割、精確配準(zhǔn)和 高質(zhì)量 可視化，挖掘多源信息的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性，實(shí)現(xiàn)多層次信息的有效融合； ? 基于統(tǒng)一計(jì)算框架，構(gòu)建運(yùn)行效率高、可擴(kuò)展性強(qiáng)的 多模態(tài)影像融合與計(jì)算平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)上述理論方法和關(guān)鍵技術(shù)，從而獲取生物體生理病理定量知識(shí)，為生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)用提供更可靠、更全面的影像表征； ? 設(shè)計(jì)多源信號(hào)大規(guī)模數(shù)據(jù)探測(cè)模式，以提高成像系統(tǒng)的信號(hào)檢測(cè)效率，研究檢測(cè)過(guò)程中多模態(tài)信號(hào)之間的相互影響，以及強(qiáng)噪聲復(fù)雜背景中的有效信息提??； ? 研發(fā)具有原創(chuàng)性的基于光學(xué)的 高維、高通量 多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，動(dòng)態(tài)、在體獲取生物體結(jié)構(gòu)和功能信息，為相關(guān)科研人員提供一個(gè)簡(jiǎn)便直觀的影像輔助工具。在上一 973 計(jì)劃項(xiàng)目支持下，截至目前，總共發(fā)表 SCI 論文 247 篇，其中在 Optics Express上連續(xù)發(fā)表論文 17 篇，形成了系列論文；授權(quán)或申請(qǐng)發(fā)明專(zhuān)利 111 項(xiàng)；“血糖調(diào)節(jié)相關(guān)的調(diào)控型分泌的分子機(jī)理研究 ”榮獲 20xx 年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；關(guān)于納米膠束搭載化療藥物直抵癌細(xì)胞的研究入選 20xx年度中國(guó)十大科技進(jìn)展；研發(fā)的分子影像成像系統(tǒng)在第十八屆全國(guó)發(fā)明展覽會(huì)上獲得世界知識(shí)產(chǎn)權(quán)組織 (WIPO)頒發(fā)的 “WIPO 最佳發(fā)明獎(jiǎng) ”和展覽會(huì) “發(fā)明金獎(jiǎng) ”。研究乳腺癌的發(fā)病機(jī)制，從分子層面上實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的早期精確檢測(cè)。具體來(lái)說(shuō)，本項(xiàng)目 擬達(dá)到如下的總體目 標(biāo)： 創(chuàng)建 一套多模成像理論： 基于組織特異性的動(dòng)態(tài)多模態(tài)分子影像成像理論、數(shù)學(xué)模型和高維重建方法； 研發(fā) 一個(gè)多源計(jì)算平臺(tái)： 多源影像信息融合與計(jì)算平臺(tái)，實(shí)現(xiàn) 高維 多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的分割、配準(zhǔn)、可視化和融合； 構(gòu)建 一批多重分子探針： 設(shè)計(jì)、構(gòu)建并評(píng)價(jià)適用于多模態(tài)分子影像的多功能、多靶點(diǎn)、高特異性分子探針； 研 制 一組融合成像系統(tǒng)： 在體多模態(tài)分子影像成像系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能和分子等多角度影像信息的獲??； 促成一些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用： 多模態(tài)分子影像在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移與誘導(dǎo)凋亡過(guò)程中的在體、非侵襲性、實(shí)時(shí)、 動(dòng)態(tài)研究，用于乳腺癌早期精確診斷及抗腫瘤藥物療效評(píng)價(jià)； 建設(shè)一支優(yōu)秀研究隊(duì)伍： 培養(yǎng)一批高素質(zhì)、高層次 、 多學(xué)科交叉的綜合研究人才，建立起一支高水平的多模態(tài)分子影像研究隊(duì)伍。 7) 基于 BioMEMS 技術(shù)，研發(fā)具有藥物緩釋功能的多位點(diǎn)神經(jīng)接口及表面仿生處理技術(shù) 微電極陣列是視覺(jué)假體的核心部件，關(guān)系到與視神經(jīng)接口的可靠性和有效性。 主要研究?jī)?nèi)容 本研究基于前一個(gè) “973”項(xiàng)目的研究成果，進(jìn)一步凝練、聚焦關(guān)鍵科學(xué)問(wèn) 題及技術(shù)難點(diǎn)，主要研究?jī)?nèi)容如下： 1) 視神經(jīng) 損傷 的 修復(fù) 與保護(hù)機(jī)制研究 通過(guò)現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)、神經(jīng)電生理技術(shù)、組織化學(xué)與免疫組化方法、光學(xué)顯微鏡與電子鏡顯微鏡技術(shù)及視覺(jué)行為學(xué)檢測(cè)方法，研究視神經(jīng)損傷的病理及修復(fù)機(jī)制，探討納米材料、 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 、新型 Nogo 受體抑制劑及抗炎因子等對(duì)視神經(jīng)損傷的修復(fù)與保護(hù)機(jī)制，防治視神經(jīng)及節(jié)細(xì)胞的損傷，為視神經(jīng)假體的成功應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。 2) 視覺(jué)假體的信息獲取、傳輸及編碼的理論和方法 盲人的視覺(jué)功能修復(fù)依 賴(lài)于可靠的植入式視覺(jué)假體。 設(shè)計(jì)制作具有高生物相容性、工作穩(wěn)定性超過(guò)一年 的可植入神經(jīng)假體；將神經(jīng)假體的測(cè)試流程標(biāo)準(zhǔn)化，建成可植入神經(jīng)假體的設(shè)計(jì)和檢測(cè)平臺(tái)，制定神經(jīng)假體相關(guān)設(shè)計(jì)和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 年度 研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo) 第 五 年 嘗試用高級(jí)動(dòng)物如猴子制作 RP動(dòng) 物視覺(jué)假體模型，并采取在 gerbil相同的模型上所取得的最佳神經(jīng)保護(hù)方案進(jìn)行相同的研究；根據(jù)在猴子與 gerbil 研究的差異，調(diào)整神經(jīng)保護(hù)方案，尋找最佳且最接近臨床的保護(hù)方案。結(jié)合課題二、六的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的需求，進(jìn)一步優(yōu)化植入式神經(jīng)刺激器設(shè)計(jì)，完善軟件控制系統(tǒng)。 改變電刺激參 數(shù)，觀察不同的視神經(jīng)纖維施加電刺激后誘發(fā)的視皮層活動(dòng)的差異；對(duì)比視覺(jué)刺